Abordări de profilaxie și terapie noi bazate pe patomecanisme ale chimioterapiei induse
1 De la Departamentul de Clinică de Medicină Internă pentru Medicină Internă IV Oncologie/Hematologie/Hemostaseologie (Director: Prof. Dr. Hans Joachim Schmoll) de la Universitatea Martin Luther Halle-Wittenberg, noi profilaxii pe bază de patomecanism și abordări terapeutice pentru vărsături induse de chimioterapie Habilitare pentru a obține diploma academică Dr. med. habil. prezentat facultății de medicină a Universității Martin Luther Halle-Wittenberg de către Dr. med. Karin Luise Johanna Jordan n. în Hildesheim Recenzent: 1. Prof. Dr. Wilfried Mau, Universitatea din Halle 2. Prof. Dr. Reinhard Andressen, Universitatea din Regensburg 3. Prof. Dr. Anthony D. Ho, Universitatea Heidelberg
5 4.4.1 Metoclopramidă în faza întârziată a vărsăturilor cu chimioterapie moderat emetogenică Doze și efecte secundare ale metoclopramidei Alte antiemetice Neuroleptice clasice Neuroleptic atipic Olanzapină Benzodiazepine Antihistaminice Profilaxie și terapie antiemetică, abordare practică standard Profilaxia chimioterapiei moderate emutogene Chimioterapie foarte emulată Chimioterapie minim emetogenă Profilaxia vărsăturilor întârziate Chimioterapia foarte emetogenă Chimioterapia moderat emetogenă Chimioterapia scăzută și minim emetogenă Terapia vărsăturilor anticipative Terapia în caz de eficiență anti-emetică insuficientă Profilaxia antiemetică pentru chimioterapia de mai multe zile Profilaxia antiemetică pentru chimioterapia cu doze mari. Lucrare originală teza de abilitare teze explicații curriculum vitae mulțumesc
7 Terapia durerii Terapie nutrițională Stabilirea și îngrijirea acceselor venoase Îngrijirea pielii și a mucoasei (citoprotecție) în cazul radiațiilor sau chimioterapiei Îngrijirea psihosocială a pacientului și a rudelor sale Terapie și profilaxia oboselii Reabilitare Terapia de susținere urmărește viziunea holistică a persoanei care suferă de o tumoare. Pacientul nu trebuie privit doar ca o persoană a cărei tumoare a scăzut ca urmare a terapiei, dar ale cărei nevoi individuale trebuie luate în considerare în conceptul general de tratament. Prin urmare, tratamentul bolilor maligne poate fi eficient și sensibil numai dacă se utilizează în mod adecvat măsurile de susținere. Prevenirea greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie este una dintre cele mai importante componente ale terapiei de susținere. Aceste reacții adverse sunt deosebit de dureroase de către pacienți (Tabelul 1). Profilaxia antiemetică optimă nu numai că îmbunătățește calitatea vieții pacientului, dar are și o influență decisivă asupra succesului terapiei antitumorale prin prevenirea întârzierilor nedorite sau a întreruperii tratamentului. Al 7-lea
15 Este afișat 4a (imaginea din stânga). Cele 7 subunități transmembranare prezentate în Figura 4b prezintă situsurile de legare (roșu) pentru un NK1RA (săgeată) într-o reprezentare diferită. Interesant este faptul că aceste site-uri de legare pentru NK1RA se află mai adânc în structurile transmembranare. din Figura 4: Receptorul neurokininei 1 (cercurile verzi marchează locurile de legare ale substanței P), modificat conform (Hokfelt și colab., 2001) Receptorii NK1 sunt localizați în principal în SNC, dar apar și în tractul gastro-intestinal (Diemunsch și Grelot, 2000; Hokfelt și colab. ., 2001). Un trasor special numit SPARQ (cuantificatorul receptorului antagonist al substanței P) a fost dezvoltat pentru descrierea receptorilor neurokininei 1 în PET (Del Rosario și colab., 1993). Acest trasor are o afinitate mare pentru receptorul NK1, o capacitate de legare nespecifică scăzută și o penetrare bună peste bariera hematoencefalică. Figura 5 prezintă legarea trasorului de receptorii NK1 din creierul unei persoane sănătoase de testare de sex masculin înainte (imaginea din stânga) și după (imaginea din dreapta) a administrării aprepitantului NK1RA (imaginea din stânga) (Bergstrom și colab., 2004). Aprepitant este capabil să ocupe mai mult de 90% din receptorii NK1 (Duffy și colab., 2002). 15
18 Aferente din sistemul limbic al lobului temporal, în special amigdala (de ex. Dezgust, miros neplăcut) Aferente vestibulare (nepotrivire polisenzorială în caz de dezechilibru în excitații vizuale, vestibulare și somatosenzoriale, de exemplu rău de mare, vertij) Reprezentare imunohistochimică a celulelor enterocromafine (negru ) în intestinul subțire Figura 6: Structuri implicate în reflexul vărsăturilor cauzate de citostatice, modificate conform (Hesketh, 2008) AP: Zona postrema, SNT: Nucleus tractus solitarii, 5HT: 5-hidroxitriptamina 18
20 5HIAA 5HIAA/timpul creatininei (h) Figura 7: Excreția metabolitului serotoninei 5HIAA după o zi de terapie cu cisplatină 5HIAA: 5 Acid hidroxiIndoleacetic 2.5 Fiziopatologia vărsăturilor anticipate induse de chimioterapie, deoarece substanțele nu sunt implicate în procesul de vărsături anticipative în sensul actual al vărsăturii anticipative. . Patomecanismele exacte sunt încă neclare. Această vărsătură indusă psihologic, învățată, poate apărea atât înainte, cât și în timpul chimioterapiei. Principala cauză este profilaxia inadecvată a vărsăturilor în ciclurile anterioare de chimioterapie (Aapro și colab., 2005; Jordan și colab., 2005a; Morrow și colab., 1998). 2.6 Alte patomecanisme ale vărsăturilor induse de chimioterapie Pe lângă serotonină și substanța P, alți emițători par să joace un anumit rol, deși subordonat, în dezvoltarea greaței și vărsăturilor (Gralla, 1992a; Gralla, 1998). Stimularea receptorilor dopaminergici ai zonei de declanșare a chemoreceptorului de către apomorfină are un 20
22 Dar catecolaminele pot contribui și la vărsăturile induse de citostatice. În experimentele pe animale, de exemplu, stimularea directă a celor 2 receptori din zona declanșatoare a chemoreceptorului a dus la vărsături. Vărsăturile induse de dopamină pot fi reduse cu 1/2 antagoniști ai receptorilor (Gralla, 1983; Hesketh, 2008). Dacă efectul antiemetic neglijabil din punct de vedere clinic al canabinoizilor în chimioterapia moderată până la cea extrem de emetogenă se bazează pe inhibarea mediată de receptorul canabinoid al eliberării de norepinefrină nu a fost încă clarificat în mod concludent. De asemenea, nu este clar modul în care este mediat efectul antiemetic ridicat al glucocorticoizilor. Pe lângă deficiența fiziologică de corticosteroizi, inhibarea sintezei prostaglandinelor, stabilizarea membranei și reducerea edemului cerebral celular, este discutat și un efect modulator asupra expresiei receptorului 5HT 3 (Grunberg, 2007). Histamina și acetilcolina par să aibă o influență minoră sau doar indirectă asupra eliberării serotoninei celulare (Herrstedt, 2004). De exemplu, antagoniștii receptorilor de histamină și parasimpatoliticele sunt cu greu eficiente în greața și vărsăturile induse de citostatice. 22