Acid obeticholic
Agonist al receptorului Farnesoid X pentru tratamentul colangitei biliare primare
Matthias Desch, Kogl lângă Viena
Derivatul acidului bilic acid obeticholic (Ocaliva®) a fost aprobat de Comisia Europeană la 12 decembrie 2016 cu statutul de „Medicament orfan” pentru tratamentul colangitei biliare primare. În plus față de acidul ursodeoxicolic, la care mulți pacienți răspund inadecvat, o altă substanță este disponibilă în terapia de linia a doua pentru această boală cronică, care la unii pacienți este dificil de tratat.
Terapie medicamentoasă 2017; 35: 211-5.
Zona de indicație
Acidul obeticholic (Ocaliva ®) este utilizat pentru tratamentul colangitei biliare primare (PBC) în combinație cu acidul ursodeoxicolic (UDCA) la adulții care nu răspund adecvat la UDCA sau ca monoterapie la adulții care sunt intoleranți la UDCA [4].
farmacologie
Farmacodinamică (mecanism de acțiune)
Fig. 1. Ciclul enterohepatic al acizilor biliari [după 7] Descriere: vezi textul. ASBT: transportor de bilă apical legat de sodiu; BSEP: pompă de export de sare biliară; FGF: factor de creștere a fibroblastelor; FGFR4/KLB: receptorul factorului de creștere a fibroblastelor 4-Klothoβ; FXR: receptor X farnesoid; IBABP: proteină de legare a acidului biliar ileal; NTCP: polipeptidă co-transportatoare de Na + -taurocolat; OST: transportor de solut organic; SHP: partener heterodimeric scurt
Farmacocinetica
Concentrația plasmatică maximă (Cmax) a OCA este atinsă după aproximativ două ore (tmax) după administrarea orală. Absorbția OCA nu este afectată semnificativ de alimente. OCA și conjugații săi prezintă o legare ridicată de proteinele plasmatice de peste 99%, volumul de distribuție al OCA fiind de 618 l. Volumul de distribuție a conjugatelor este încă necunoscut. În ficat, OCA este conjugat în principal cu taurină și glicină și secretat în bilă. OCA, glicina și derivații de taurină sunt absorbiți în intestinul subțire, ceea ce duce la un ciclu enterohepatic care se pronunță pentru acizii biliari. Conjugații sunt deconjugați în ileon și colon de bacterii intestinale pentru a forma OCA, care la rândul său este absorbită sau excretată. Excreția în fecale este mai mare de 87%, doar 3% este excretată în urină. După ingestia zilnică, conjugatele se acumulează, raportul metabolit-OCA pentru metabolitul glicinei fiind de 13,8 și pentru metabolitul taurinei 12,3. Aceeași activitate farmacologică a fost determinată pentru ambii metaboliți in vitro ca pentru OCA. Un alt metabolit, 3-glucuronidul OCA, nu prezintă activitate farmacologică demnă de menționat [4].
Rezultate clinice
Date privind eficacitatea
Studiul randomizat, multicentric, dublu orb, controlat cu placebo, de fază III, studiul POISE (PBC OCA International Study of Efficacy) a testat eficacitatea și siguranța acidului obeticholic în colangita biliară primară [11]. Criteriile de includere au inclus o concentrație serică de AP care a fost de cel puțin 1,67 ori valoarea superioară a intervalului normal și o concentrație de bilirubină care a fost de 2 ori valoarea superioară a intervalului normal. Au fost incluși un total de 216 de participanți, dintre care 200 nu au răspuns sau au răspuns insuficient la terapia anterioară cu UDCA și 16 au arătat intoleranță la UDCA. Vârsta medie a participanților a fost de 56, 91% au fost femei. Pacienții au fost randomizați în trei brațe și au primit timp de 12 luni:
- Brațul A: OCA 5 mg o dată pe zi, crește în funcție de tolerabilitate la 10 mg o dată pe zi după șase luni (n = 70)
- Brațul B: OCA 10 mg o dată pe zi (n = 73)
- Brațul C: placebo (n = 73)
93% dintre participanți au continuat să ia UDCA însoțindu-i.
Obiectivul primar compozit a inclus o reducere a nivelurilor AP serice sub 1,67 ori limita superioară cu o reducere de cel puțin 15% față de valoarea inițială și un nivel de bilirubină în intervalul normal după 12 luni. Obiectivele secundare au inclus niveluri plasmatice de AP, GGT, alanină amino transferază, bilirubină totală și conjugată, timpul de protrombină și raportul internațional normalizat (INR).
Conform analizei intenționate de tratat, 47% (brațul A), 46% (brațul B) și 10% (brațul C) au atins obiectivul primar după un an (p 0,001 față de placebo). Nivelurile serice ale AP au scăzut cu –113 U, –130 U și –14 U (media pătratului de eroare cel mai mic; p 0,001 în fiecare caz față de placebo). Bilirubina totală s-a modificat cu –0,3 µ mol/L, –0,9 µ mol/L și +2,0 µ mol/L (p 0,001 în fiecare caz față de placebo). Gradul de fibroză hepatică (folosind o metodă neinvazivă) nu a diferit în cele trei brațe după 12 luni. După faza orbită, participanții au avut ocazia să ia parte la studiul de extensie deschis de cinci ani, pacienții din brațul placebo fiind tratați și cu acid obeticholic. La pacienții care au fost tratați cu verum în timpul fazei orbite, rezultatele obiectivului secundar au persistat chiar și după doi ani. Pacienții care au fost tratați inițial cu placebo au obținut rezultate similare în terapia ulterioară cu acid obeticholic ca în brațele A și B ale fazei orbite [11].
Date privind toleranța
efecte nedorite
Acidul obeticholic este în general bine tolerat. În perioada de studiu, cele mai frecvente simptome au fost pruritul, un simptom care este asociat și cu boala. La brațul A, 56% dintre pacienți au raportat mâncărime, 68% la brațul B și 38% la placebo. Alte efecte adverse au fost oboseala (16% vs. 23% vs. 14%), cefaleea (17% vs. 8% vs. 18%) și nazofaringita (24% vs. 18% vs. 18%). Efectele adverse grave au fost mai frecvente cu verum (16% vs. 11% vs. 4%). Rata abandonului a fost de 1% în brațul de titrare și de 11% în brațul de 10 mg. Mâncărimea care a apărut la începutul terapiei a fost redusă în cursul tratamentului [4, 11].
Toleranță în timpul sarcinii și alăptării
Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice asupra reproducerii pentru acidul obeticholic. Cu toate acestea, deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea la femeile gravide, acidul obeticholic nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Nu se știe dacă substanța este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, în ceea ce privește farmacologia acizilor biliari, nu se poate presupune că sugarul va fi afectat. Prin urmare, beneficiul și riscul trebuie ponderate, dacă alăptarea trebuie abandonată sau dacă terapia cu acid obeticholic este întreruptă sau dacă terapia este abandonată [4].
Date de interacțiune
Aplicarea simultană a acidului obeticholic și a warfarinei a dus la o reducere a INR. Prin urmare, INR trebuie verificat îndeaproape atunci când este utilizat în același timp. Se recomandă o abordare analogă pentru antagoniștii vitaminei K fenprocumon și acenocumarol, care sunt utilizați în principal în Europa și pentru care nu sunt disponibile date de interacțiune în prezent. Acidul obeticholic poate crește nivelul plasmatic al substanțelor care sunt metabolizate prin intermediul izoenzimei citocromului P450-1A2. Se recomandă monitorizarea terapiei pentru substanțe cu un domeniu terapeutic îngust (teofilină, tizanidină).
Eficacitatea acidului obeticholic este redusă prin rășinile care leagă acidul biliar, cum ar fi colestiramina sau colesevelam. Atunci când este utilizat în același timp, acidul obeticholic trebuie luat cu cel puțin patru până la șase ore înainte sau după administrarea rășinii de legare a acidului biliar [4].
Grupuri speciale de pacienți
Deoarece mai puțin de 3% din acidul obeticholic este excretat prin rinichi și analizele farmacocinetice ale populației nu au arătat niciun efect asupra farmacocineticii acidului obeticholic, nu este necesară ajustarea dozei în cazul insuficienței renale.
Acidul obeticholic este metabolizat în ficat și intestine. Pacienții cu insuficiență hepatică au prezentat o expunere crescută la OCA comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. O ajustare a dozei este necesară pentru disfuncția ficatului în conformitate cu clasificările Child-Pugh B și C [4].
Contraindicații
Preparatul nu trebuie utilizat în caz de hipersensibilitate la substanța activă sau alte componente ale comprimatului sau în cazul obstrucției biliare totale [4].
Indicarea, dozarea, utilizarea și manipularea
Acidul obeticholic este aprobat pentru tratamentul colangitei biliare primare în asociere cu UDCA la adulții care nu răspund adecvat la UDCA sau ca monoterapie la adulții care nu pot tolera UDCA.
Doza inițială este de 5 mg o dată pe zi, cu sau fără mese. Dacă este bine tolerată, doza trebuie crescută la 10 mg o dată pe zi, după șase luni, pentru a asigura un răspuns optim la tratament. Dacă apare prurit insuportabil în timpul terapiei, sunt posibile diferite intervenții. Pe de o parte, acest efect nedorit al medicamentului poate fi tratat cu antihistaminice și rășini care leagă acidul biliar (respectați intervalul de timp când luați acid obeticholic), pe de altă parte, doza poate fi redusă la 5 mg acid obeticholic în fiecare zi, dacă 5 mg pe zi nu sunt tolerate sau la 10 mg pe zi dacă 10 mg zilnic nu sunt tolerate. De asemenea, este posibilă o pauză de tratament de două săptămâni și o reîncercare de terapie cu o doză mai mică, cu o doză crescută la 10 mg pe zi, în funcție de tolerabilitate. Dacă aceste măsuri nu funcționează, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu acid obeticholic.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu vârsta peste 65 de ani și la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică cu Child-Pugh A. La persoanele cu insuficiență hepatică Child-Pugh B sau C, acidul obeticholic trebuie administrat la o doză de 5 mg o dată pe săptămână. Dacă după trei luni nu se poate obține un răspuns adecvat la tratament (reducerea adecvată a AP și a bilirubinei), doza poate fi crescută la 5 mg de două ori pe săptămână (interval de cel puțin trei zile între doze) în funcție de tolerabilitate sau la 10 mg de două ori dacă este tolerată pe săptămână (cel puțin trei zile între doze) [4].
Evaluare și perspectivă de viitor
Din punct de vedere economic, Ocaliva ® are costuri suplimentare de terapie anuală de aproximativ 51.500 €. O evaluare a comitetului federal mixt cu privire la un beneficiu suplimentar nu mai este necesară, deoarece aprobarea ca medicament pentru tratamentul unei afecțiuni rare înseamnă că beneficiul medical suplimentar este considerat dovedit prin aprobare.
Efectul acidului obeticholic este testat în prezent pentru alte boli, cum ar fi steatohepatita nealcoolică (NASH), colangita sclerozantă primară (PSC), atrezia biliară (BA) și diareea asociată cu acidul biliar (BAD).
Dr. rer. nat. Matthias Desch a studiat farmacie la Universitatea din Regensburg. După obținerea licenței de a practica medicina, și-a făcut doctoratul la Universitatea Tehnică din München și la Universitatea din Regensburg în domeniul farmacologiei proteinelor kinaze dependente de cGMP în mușchii netezi. Scrie regulat articole pentru „terapia medicamentoasă”. [Foto: privat]
Declarație privind conflictul de interese
Matthias Desch afirmă că nu există conflicte de interese.