Agoniști ai receptorilor EbM GLP-1 - nou medicament miracol pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 online

În ultimii doi ani, au fost publicate mai multe studii finale controlate randomizate asupra agoniștilor injectabili ai receptorilor GLP-1 (analogi GLP-1-RA sau GLP-1). Se recomandă utilizarea acestor preparate în mod obișnuit pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 dacă nu se poate realiza un control metabolic satisfăcător prin modificări ale stilului de viață și metformină.?

Spre deosebire de practic toți ceilalți agenți antidiabetici, cu excepția metforminei, există dovezi clare ale unui beneficiu pentru GLP-1-RA în ceea ce privește obiectivele cardiovasculare, care fac ca o încercare terapeutică să pară justificată, în special pentru pacienții mai tineri, cu supraponderalitate și pacienții cu boli cardiovasculare. Efectele pozitive sunt, totuși, plătite de o rată ridicată a efectelor secundare gastrointestinale, cum ar fi greața și vărsăturile, care, comparativ cu placebo, conduc la întreruperea tratamentului la aproximativ fiecare 20 de pacienți. În prezent, nu este posibilă o evaluare finală a beneficiilor și riscurilor, având în vedere lipsa datelor pe termen lung.

fundal

În 2006, exenatida (Byetta ®), primul incretin injectabil mimetic, a fost aprobată de EMA. Medicamentul a intrat pe piața germană în 2007. Este o polipeptidă de 39 de aminoacizi care provine inițial din saliva crustaceului nord-american și este acum produsă ca medicament folosind biotehnologie. Ca polipeptidă, medicamentul trebuie injectat, deoarece administrat pe cale orală este distrus de peptidazele sistemului digestiv. Este similar din punct de vedere structural cu peptida asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1), un hormon intestinal subțire care stimulează sinteza dependentă de glucoză și eliberarea insulinei din celula beta și, în același timp, reduce eliberarea glucagonului. În plus, GLP-1 inhibă golirea gastrică și secreția de acid gastric și scade pofta de mâncare. Aceasta susține pierderea în greutate [1].

S-au dezvoltat acum diverse substanțe similare. Liraglutida este aprobată sub denumirea comercială Victoza® pentru terapia diabetului și în doze mai mari decât Saxenda® pentru reducerea greutății. Albiglutida și dulaglutida au intrat pe piața germană în 2014 și 2015 sub numele Eperzan ® și Trulicity ®. Spre deosebire de exenatidă și liraglutidă, ambele medicamente trebuie injectate doar o dată pe săptămână. Există acum un preparat pentru exenatidă sub denumirea comercială Bydureon ® care trebuie aplicat doar o dată pe săptămână. Lixisenatide a fost aprobat în 2014, dar a fost retras de pe piața germană după doar o lună din cauza unei evaluări negative a Comitetului mixt federal. Aprobarea semaglutidei este așteptată în curând.

Într-o revizuire Cochrane din 2011, s-a constatat că mimeticii incretinici de tip GLP-1-RA prezintă reduceri moderate ale zahărului din sânge și ale HbA1c și un efect benefic asupra greutății corporale la pacienții supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 [2]. Revizuirea a inclus 17 studii randomizate controlate cu o durată de până la 26 de săptămâni. Reducerea medie a HbA1c a fost de 0,5-1% comparativ cu placebo și aproximativ același ordin de mărime ca atunci când i s-a administrat o sulfoniluree. Greutatea corporală a scăzut cu 0,5-2 kg comparativ cu placebo.

Principalele efecte nedorite sunt greața, vărsăturile și diareea, care apar în principal în primele câteva săptămâni de tratament. Riscul de hipoglicemie este scăzut. În 2011 a fost publicată o analiză a bazei de date FDA privind medicamentele nedorite, în care s-a observat o acumulare de pancreatită, carcinom pancreatic și carcinom tiroidian cu aportul de mimetice incretinice [3]. Cu toate acestea, baza de date FDA constă în rapoarte subiective individuale de caz, fără dovezi ale unei legături între medicament și eveniment. O legătură între utilizarea GLP-1-RA și pancreatită sau cancer nu a fost confirmată nici în studiile controlate randomizate disponibile până în prezent, nici în studiile observaționale retrospective (vezi mai jos). Cu toate acestea, din cauza timpului total de observare total scurt, se recomandă prudență, în special la pacienții cu antecedente pozitive de pancreatită și antecedente familiale pozitive de carcinom cu celule C sau neoplazie endocrină multiplă tip 2 [4].

Se pune acum întrebarea dacă agoniștii receptorilor GLP-1, pe lângă scăderea HbA1c și a greutății corporale, au și un efect pozitiv asupra rezultatului relevant al pacientului în diabetul zaharat de tip 2 și dacă ar trebui considerați ca noul standard de terapie.

Metode

Am efectuat o căutare nesistemată Pubmed cu următoarea întrebare PICO, prin care au fost luate în considerare doar studii controlate randomizate: Administrarea unui GLP-1-RA (I) comparativ cu placebo la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (P) sau Îngrijire obișnuită (C) pentru a îmbunătăți rezultatul (O), prin care aceasta a fost definită ca fiind mortalitatea cauzată de toate cauzele, mortalitatea cardiovasculară, evenimentele cardiovasculare (atac de cord, accident vascular cerebral) sau o combinație a acestor obiective.

Rezultate

Am identificat patru studii finalizate controlate randomizate, unul cu lixisenatidă (ELIXA), liraglutidă (LEADER), semaglutidă (SUSTAIN-6) și exenatidă (EXSCEL) și un studiu în curs cu dulaglutidă (REWIND).

ELIXA

LIDER

În 2016, a fost publicat studiul LEADER cu 9.340 de pacienți, care după 3,5 ani de observație a arătat un efect favorabil al liraglutidei în comparație cu placebo în ceea ce privește obiectivul primar compus (moarte cardiovasculară, infarct miocardic și accident vascular cerebral) (HR 0,87, IÎ 95% 0,78-0,97, reducerea riscului absolut [ARR] 0,5%/an de tratament, numărul necesar pentru a trata [NNT] = 40 pentru cinci ani de tratament) [6]. Mortalitatea din toate cauzele (HR 0,85, IC 95% 0,74-0,97, ARR 0,4%/an de tratament, NNT = 50 timp de cinci ani de tratament) și evenimente microvasculare (în special nefropatie, ARR 0,3%/Anul tratamentului, NNT = 66 timp de cinci ani de tratament) au fost reduse în grupul cu liraglutidă. Peste 80% dintre pacienții din studiul LEADER aveau boli cardiovasculare și/sau insuficiență renală de stadiul 3 sau mai mare la începutul studiului. Supraponderalitatea nu a fost un criteriu de incluziune predefinit, dar IMC mediu al populației studiate a fost de 32,5 kg/m². Beneficiul tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienții cu un IMC> 30 kg/m², la pacienții mai tineri (cu vârsta de 5 ani și la pacienții cu funcție renală conservată [GFR ≥ 60 ml/min]).

REWIND

Se așteaptă cu nerăbdare dacă rezultatele pozitive, dar uneori contradictorii ale studiilor finalizate până în prezent, pot fi justificate în studiul ulterior la scară largă în curs de desfășurare. În REWIND, dulaglutide vs. Placebo testat la 9901 pacienți din 24 de țări. Pacienții fie au boli cardiovasculare (31%), fie prezintă un risc cardiovascular ridicat. Din nou, obiectivul principal este un compozit de moarte cardiovasculară, infarct de miocard non-fatal și accident vascular cerebral non-fatal. Studiul este înregistrat sub NCT01394952 și protocolul studiului și datele de bază au fost deja publicate [9].

Metaanaliza

Studiile finalizate anterior și publicate au fost rezumate într-o meta-analiză recent publicată [10]. În ceea ce privește obiectivul compozit obișnuit al tuturor celor patru studii, o reducere a riscului relativ (RR) de 10% (HR 0,90, 95% CI 0,82-0,99) și o RR de 13% pentru mortalitatea cardiovasculară (HR) 0,87, IC 95% 0,79-0,96) și de 12% pentru mortalitatea din toate cauzele (HR 0,88, IC 95% 0,81-0,95). În ceea ce privește evenimentele adverse grave, cum ar fi pancreatita sau carcinomul, nu a fost găsită nici o diferență în meta-analiză.

concluzie pentru practică

În mod corespunzător, observațiile lungi după punerea pe piață nu sunt încă disponibile în cantități suficiente pentru a înregistra în mod fiabil și mai rare efecte adverse grave. Prin urmare, deși o judecată finală nu este încă posibilă, trebuie totuși menționat că GLP-1-RA sunt cele mai promițătoare medicamente antidiabetice mai noi, conform studiilor actuale. În ceea ce privește obiectivele cardiovasculare, precum și pierderea în greutate și controlul metabolic, se obțin efecte semnificativ mai favorabile decât în ​​cazul medicamentelor antidiabetice orale. Chiar și pentru tratamentul de primă linie recomandat universal cu metformină, nu există dovezi de studiu mai robuste. Cu toate acestea, efectele pozitive ale GLP-1-RA sunt plătite de apariția relativ frecventă a efectelor secundare gastrointestinale, în special la începutul tratamentului. O încercare de tratament pare justificată, totuși, dacă metformina singură nu poate realiza un control metabolic adecvat, în special la pacienții mai tineri, cu supraponderalitate și la pacienții cu boli cardiovasculare.

literatură

1. Printer DJ, Nauck MA. Sistemul incretin: agoniști ai receptorului peptidei-1 de tip glucagon și inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 în diabetul de tip 2. Lancet 2006; 368: 1696-705

2. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A. Analogi peptidici de tip glucagon pentru diabetul zaharat de tip 2. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, 10: CD006423. http://doi.wiley.com/10.1002/146518 58.CD006423.pub2 (accesat ultima dată la 16 ianuarie 2018)

3. Elashoff M, Matveyenko AV, Greed B, Elashoff R, Butler PC. Pancreatita, pancreasul și cancerul tiroidian cu terapii pe bază de peptide 1 asemănătoare glucagonului. Gastroenterologie 2011; 141: 150-6

4. Prasad-Reddy L, Isaacs D. O analiză clinică a agoniștilor receptorilor GLP-1: eficacitate și siguranță în diabet și nu numai. Contextul drogurilor 2015; 4: 1-19

5. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R și colab. Lixisenatida la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și sindrom coronarian acut. N Engl J Med 2015; 373: 2247-57

6. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, și colab. Liraglutidă și rezultate cardiovasculare în diabetul de tip 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-22

7. Marso SP, Bain SC, Consoli A și colab. Semaglutidă și rezultate cardiovasculare la pacienții cu diabet de tip 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834-44

8. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ și colab. Efectele exenatidei o dată pe săptămână asupra rezultatelor cardiovasculare la diabetul de tip 2. N Engl J Med 2017; 377: 1228-39

9. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR și colab. Proiectarea și caracteristicile de bază ale participanților la Cercetarea evenimentelor cardiovasculare cu un studiu săptămânal INcretin în diabet (REWIND) privind efectele cardiovasculare ale dulaglutidei. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 42-9

10. Bethel MA, Patel RA, Merrill P și colab. Rezultatele cardiovasculare cu agoniști ai receptorului peptidei-1 de tip glucagon la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o meta-analiză. Lancet Diabetes Endocrinol 2017: pii: S2213-8587 (17) 30412-6

---