Cauzele eșecului maturizării tumorilor Wilms descifrate - Scimondo
Oamenii de știință au identificat acum o serie de cauze genetice necunoscute anterior pentru tumorile renale la copii. Printre altele, lipsa microARN-ului încetinește maturarea celulelor progenitoare ale rinichilor.
Tumorile Wilms, cunoscute și sub numele de nefroblastoame, se numără printre cele mai frecvente tumori solide din copilărie. Ele apar de obicei înainte de vârsta de șase ani și se numără printre așa-numitele tumori embrionare. Acestea sunt tumori care apar în timpul dezvoltării organelor prin diferențierea greșită a țesuturilor. Tumorile Wilms se dezvoltă din celulele progenitoare din rinichii embrionului, care aparent nu s-au maturizat corect. Prin urmare, în tumoră se găsesc deseori diferite structuri tisulare. De aceea a fost numit după omonimul său, Max Wilms, în 1899 ca „tumori mixte ale rinichiului”.
În căutarea cauzelor moleculare ale tumorilor Wilms, în special a variantelor lor cu risc ridicat, o echipă internațională de cercetători a găsit acum ceea ce caută. Activitatea de cercetare a implicat, printre altele, echipa din jurul lui Manfred Gessler la Biozentrum al Universității din Würzburg și grupurile de lucru ale lui Marcel Kool și Stefan Pfister de la Centrul German de Cercetare a Cancerului din Heidelberg.
Încetinirea formării microARN-urilor previne diferențierea
Până în prezent, trei gene erau cunoscute ca fiind posibile declanșatoare ale tumorilor Wilms. Am reușit acum să identificăm o serie întreagă de alte cauze ”, explică Manfred Gessler. Pe de o parte, există genele DROSHA și DGCR8. Dacă acestea sunt defecte, utilajul molecular care este responsabil pentru formarea așa-numitelor microARN este parțial inactivat. La rândul lor, microARN-urile pot regla funcția unui număr mare de molecule de ARN mesager și astfel pot reprograma complet celulele.
„Știm deja din celulele stem embrionare că, fără microARN-uri, nu sunt capabili să se transforme în celule ale diferitelor țesuturi”, spune Gessler. Este exact ceea ce pare a fi cazul tumorilor Wilms: apar deoarece celulele progenitoare individuale ale rinichilor nu reușesc să se maturizeze complet. În schimb, ei rămân într-o stare embrionară în care trebuie să se împartă rapid pentru ca rinichiul să crească.
Sunt afectați doi factori de transcripție
În plus față de microARN-urile, cercetătorii au descoperit și defecte în doi factori de transcripție. Proteinele numite SIX1 și SIX2 controlează activitatea altor gene. Modelele animale erau deja cunoscute ca fiind esențiale pentru formarea rinichilor. În plus, acești doi factori de transcripție sunt deosebit de activi în tumorile Wilms. „Rezultatele noastre arată acum pentru prima dată că cele două gene pentru acești factori de transcripție în tumorile Wilms sunt modificate de mutații și că, în acest caz, celulele rămân într-un mod de creștere embrionară”, explică Gessler.
Bine-cunoscute gene tumorale ridică speranța pentru terapie
Cu toate acestea, genele tumorale despre care se știe că declanșează alte tipuri de cancer pot duce și la apariția tumorilor Wilms. Oamenii de știință au reușit să demonstreze că o anumită genă implicată în dezvoltarea neuroblastoamelor este activată și în tumorile Wilms. "Acest lucru dă motive să sperăm că terapiile care au succes în tratarea neuroblastomului ar putea fi eficiente și împotriva tumorilor Wilms", spune Gessler.
Bine cunoscută genă supresoare tumorale
Mai mult, unele dintre tumorile Wilms au arătat o inactivare a genei cunoscute supresoare tumorale TP53. O mutație a acestei gene poate duce la modificări dramatice ale genomului, care pot duce la ruperea unui cromozom și la pierderea sau creșterea fragmentelor de cromozomi. Prognosticul tumorilor cu astfel de modificări genetice este deosebit de nefavorabil.
Terapie personalizată posibilă
Noile descoperiri pot ajuta la îmbunătățirea terapiei. În prezent, aproximativ 90% dintre copiii bolnavi supraviețuiesc dacă primesc o combinație de chimioterapie, intervenție chirurgicală și apoi o altă chimioterapie. Un factor esențial pentru succesul unei terapii este recunoașterea la timp a pacienților cu așa-numitele tumori cu risc ridicat și tratarea acestora în mod mai intens decât cei cu risc scăzut de recidivă. În acest fel, ar trebui să fie posibil, în viitor, să mențină cât mai scăzut stresul și daunele consecutive pentru copii.
Examinările tisulare utilizate în mod obișnuit astăzi și constatările clinice oferă informații importante în acest sens, dar nu sunt încă suficiente. „Clarificând cauzele moleculare, există speranța de a îmbunătăți clasificarea tumorilor și de a putea utiliza terapii mai bine direcționate în contextul medicinei personalizate”, spune Manfred Gessler.
Cu toate acestea, nu se știe încă pentru toate modificările genetice nou descoperite cum contribuie la dezvoltarea tumorii. Cercetările ulterioare trebuie să identifice acum candidații care sunt cei mai potriviți pentru a prezice evoluția bolii. Prin urmare, va dura ceva timp până când noile descoperiri vor putea fi puse în aplicare în terapii noi, adaptate.
Centrul German de Cercetare a Cancerului (DKFZ), 10.02.2015