Citokine de origine adipocitară, obezitate și dezvoltarea medicinescențelor pentru diabet

Corinne Lacquemant 1, Francis Vasseur 2, Frederic Lepretre 2 și Philippe Froguel 3 *

dezvoltarea

1 Hammersmith Genome Center, Imperial College, Londra, Regatul Unit
2 Cnrs ESA 8090, Institut de Biologie de Lille, Institut Pasteur, 1, rue du Professeur Calmette, 59019 Lille, France
3 Hammersmith Genome Center, Imperial College, Londra, Marea Britanie și Cnrs ESA 8090, Institut de Biologie de Lille, Institut Pasteur, 1, rue du Professeur Calmette, 59019 Lille, France

Adiponectina: un modulator al metabolismului energetic indus de țesutul gras

Adiponectina, o citokină secretată de țesutul adipos, este o proteină plasmatică de aproximativ 1000 de ori mai abundentă decât rezistina. A fost identificat și caracterizat independent și simultan de mai multe grupuri, la oameni și șoareci. Acest lucru explică diferitele sale denumiri din literatură: adipoQ, prin analogie structurală cu fracția C1q de complement și citokine precum TNF, ACRP30 sau GBP28 (proteina de legare a gelatinei 28). La om, este o proteină din 244 aminoacizi cu un domeniu globular și un domeniu asemănător colagenului. Adiponectina este codificată de genă APM1 (transcrierea cea mai abundentă adipos 1) care se exprimă exclusiv în adipocit. Această genă, compusă din 3 exoni, dintre care primul este necodificator, este localizată pe cromozomul 3 din 3q27.

De la descoperirea sa de către Scherer în 1995, rolul adiponectinei în homeostazia energetică a fost suspectat [1] din cauza modulației secreției sale de către insulină. Nakano și-a suspectat implicarea în catabolismul lipidic [2]. Abia în anii 2000, relația strânsă dintre rezistența la insulină și adiponectină a fost confirmată metabolic, iar baza sa moleculară a fost explicată parțial. La bărbați, adiponectinemia este corelată negativ cu indicele de masă corporală (IMC) [3]. Condițiile patologice care asociază rezistența la insulină cu diabetul de tip 2 și obezitatea, cum ar fi lipodistrofia, prezintă niveluri de adiponectină serică prăbușite. Acest lucru sugerează că adiponectina nu poate fi doar un marker al sensibilității la insulină, ci și o legătură metabolică între activitatea țesutului adipos și rezistența la insulină.

Organizarea genomică și poziția variantelor genetice detectate în genă APM1. Pozițiile sunt menționate în raport cu codonul de inițiere ATG situat în exonul 2. SNP: polimorfisme nucleotidice unice.

Asocieri detectate în diferite populații între variante comune ale genei APM1 și fenotipurile sindromului de rezistență la insulină. T2DM: diabet de tip 2; NT: netestat 1. Rezultatele celei de-a doua populații japoneze și franceze sunt comunicări personale.

Mutații în părțile codificatoare ale genei APM1. Mutațiile R112C, I164T, R221S și H241P (în roșu) au fost detectate la populația japoneză. La populația franceză au fost raportate mutații G90S, R92X și Y111H (în albastru). Doar mutația G84R este comună ambelor populații. Aceste rezultate evidențiază diferențele genetice dintre populațiile de diferite origini.

Efectul adiponectinei asupra reglării homeostaziei energetice a fost cel mai studiat: ar induce o creștere a oxidării acizilor grași liberi (FFA) [23] și în disiparea energiei de către mușchi, ducând la o scădere a mușchilor conținut, dar și în ficat, în trigliceride [11]. Adiponectina ar contribui, de asemenea, la creșterea absorbției musculare de glucoză și la scăderea producției sale de către ficat (principala anomalie responsabilă de hiperglicemia postprandială la diabetici), fără variații directe ale nivelurilor de insulină plasmatică. Toate aceste efecte ar duce la o îmbunătățire a parametrilor majori ai homeostaziei carbohidraților (absorbția glucozei, producția de glucoză hepatică) nu printr-un efect asupra secreției de insulină, ci prin potențarea efectelor sale asupra țesuturilor.

Rolul adiponectinei în homeostazia carbohidraților, oxidarea acizilor grași liberi (FFA) și mecanismele anti-aterosclerotice. PEPCK: fosfoenolpiruvat carboxicinază; G6P: glucoză 6-fosfat; VCAM, ICAM: molecula de adeziune celulară vasculară și intercelulară; AMPK: AMP proteina kinaza activată; ACCβ: izoforma β a coenzimei A carboxilază.

Există încă multe informații despre modul în care funcționează adiponectina. În timp ce acest hormon nu pare să aibă un efect direct asupra celulei β (incubația insulelor Langerhans cu adiponectină în special nu modifică secreția de insulină ca răspuns la glucoză), alte efecte asupra echilibrului energetic, în special cele centrale, nu pot fi exclus. În plus, expresia genei APM1 și secreția de adiponectină par a fi foarte reglementate de starea metabolică: TNFα, în special, este un inhibitor puternic al expresieiAPM1, ceea ce ar putea explica hipoadiponectinemia asociată cu obezitatea.

Ce efecte periferice pentru leptină ?

TNFα și IL6: duetistii rezistenței la insulină

Factorul de necroză tumorală TNFα și interleukina 6 (IL6) sunt citokine identificate inițial ca molecule pro-inflamatorii. TNFα, produs de macrofage și limfocite, are multe efecte: antitumorale, procoagulante, anorectice și pirogene. IL6, produsă de fibroblaste, celule endoteliale, miocite și celule endocrine, stimulează producerea de anticorpi de către celulele plasmatice și sinteza proteinelor de fază acută de către hepatocite. TNFα și IL6 sunt produse și de adipocite [28]. Aceste citokine au acțiune autocrină (îndreptată către celulele secretoare), paracrină (către celulele vecine) și endocrină. Acțiunea lor autocrină și paracrină predomină asupra efectului lor endocrin, acesta din urmă fiind observat mai ales în cazurile de hipersecreție (cum este cazul obezității).