De la Departamentul de genetică umană de la Universitatea Ruhr Bochum Director prof
De la Departamentul de Genetică Umană de la Universitatea Ruhr Bochum Director: Prof. Dr. med. J.T. Epplen Evaluarea consilierii genetice umane pentru persoanele care suferă de HNPCC și persoanele cu risc Disertație inaugurală pentru obținerea titlului de doctor în medicină de la o facultate superioară de medicină a Universității Ruhr Bochum prezentată de Andrei Generalow din Donetsk 2005
Decan: Vorbitor: Co-vorbitor: Prof. Dr. med. G. Muhr Prof. Dr. J. T. Epplen Prof. Dr. rer. nat. B. Eiben Ziua examenului oral: 25.10.2005
Cuprins Pagina 1. Introducere 4 1.1. Cancerul colorectal și HNPCC 4 1.1.1. Epidemiologie și incidență 4 1.1.2. HNPCC: Istoria descoperirii 5 1.1.3. HNPCC: Bazele genetice moleculare 5 1.1.4. HNPCC: caracteristici clinice 6 1.2. Screening și risc familial 7 1.2.1. Criteriile Amsterdam 7 1.2.2. Criterii Bethesda 8 1.2.3. Strategii pentru clarificarea HNPCC 8 1.3. Consilierea genetică pentru HNPCC și spectrul diagnosticului genetic molecular 9 1.4. Controale medicale preventive recomandate 12 1.5. Întrebări 13 2. Material și metode 15 2.1. Grupul de studiu și procesul de interviu 15 2.2. Metodologie 15 2.2.1. Chestionar standardizat 15 2.2.2. Proceduri de testare statistică aplicate 17 2.2.3. Evaluare statistică 17 3. Rezultate 19 3.1. Date sociodemografice și criterii ale arborelui genealogic 19 3.2. Evaluarea situației de consiliere (întrebarea 1; întrebările 8-10) 20 3.3. Decizie pentru sau împotriva testării genetice (întrebarea 2) 22 3.3.1. Influența percepției testelor de către grupuri în mediul social (întrebările 12-17) 22 3.3.2. Influențarea percepției testului de către persoane din mediul medical (întrebările 18-26) 25 1
3.3.3. Evaluarea individuală a riscurilor (întrebările 27 și 29) 26 3.3.4. Efectele posibile ale testelor genetice (întrebările 53-67) 28 3.3.5. Motive pentru sau împotriva unui test genetic (întrebările 68-73) 31 3.3.6. Transmiterea informațiilor în cadrul familiei (întrebările 74-79) 33 3.4. Comportamentul preventiv după consilierea genetică (întrebarea 3) 33 3.4.1. Utilizarea și regularitatea colonoscopiei înainte și după consilierea genetică (întrebările 30-39) 33 3.4.2. Utilizarea și regularitatea gastroscopiei înainte și după consilierea genetică (întrebările 40-42) 37 3.4.3. Utilizarea și regularitatea îngrijirii preventive ginecologice 38 3.4.4. Utilizarea și regularitatea citologiei urinei și a sonografiei abdominale (întrebările 48-52) 39 4. Discuție 42 4.1. Discutarea abordării metodologice de cercetare 42 4.2. Evaluarea situației de consiliere interdisciplinară (întrebarea 1) 42 4.3. Decizie pentru sau împotriva testului genetic (întrebarea 2) 43 4.4. Comportamentul preventiv după consilierea genetică (întrebarea 3) 48 5. Rezumatul 51 Literatura 53 Anexa 59 Mulțumiri 67 CV 68 2
Lista abrevierilor utilizate Fig. CFS df ADN și colab. FAP Figura Sindromul familial al cancerului/Sindromul familial al cancerului grade de libertate/Acid desoxiribonucleic/Acid desoxiribonucleic și alii/și alte polipoze adenomatoase familiale/polipoză adenomatoasă familială HNPCC Cancer colorectal ereditar non-polipozic MSHinomalin MSHinomalin MLHar., MIN N medie/medie micronucleară histonică stângă melanocit stimulând hormonul microinstabilitate satelit/instabilitate microsatelit număr/număr% procente P SD Sig.Tab. Probabilitate/probabilitate deviație standard/deviație standard semnificație Tabelul 3
Introducere 1.2.2. Criterii Bethesda Nu toate familiile HNPCC pot fi identificate după criteriile stricte de la Amsterdam. Spectrul larg de locații de organe, familiile mici și lipsa de cunoaștere a cauzei decesului membrilor apropiați ai familiei sunt factori care fac dificilă identificarea familiilor HNPCC, chiar și cu cea mai atentă istorie luată [58]. Grupul de persoane care - chiar dacă nu sunt îndeplinite criteriile Amsterdam I sau Amsterdam II - ar putea avea un sindrom HNPCC este determinat de criteriile Bethesda enumerate mai jos (trebuie îndeplinit cel puțin un criteriu): - Persoanele cu cancer în Familii care îndeplinesc criteriile de la Amsterdam; - Persoane cu 2 carcinoame sincronice sau metacronice de colon/rect sau boli tumorale asociate HNPCC; - doi membri ai familiei afectați, în primul rând legați de cancerul de colon/rect și/sau de boala tumorală asociată cu HNPCC (un vârstnic de 60 de ani. Fig. 2 Vârsta celor care solicită sfaturi 70 60 Frecvența 50 40 30 20 10 0 singuri căsătoriți divorțați care trăiesc separat Fig. 3 Starea civilă a celor care solicită sfaturi 19
Rezultate Întrebarea cu privire la modul în care cei care solicită sfaturi s-au simțit în fața a trei consilieri din diferite grupuri profesionale medicale (întrebarea 9) a primit o medie de 7,8 (cu o scală ordinală de la 1 = neplăcut la 10 = foarte plăcut). Abaterea standard aici a fost de 2,3. Tab. 4 Senzația situației de consiliere (întrebarea 9) Valori estimate Frecvența absolută [n] Frecvența relativă [%] 1 1 1,3 2 2 2,6 3 2 2,6 5 10 12,8 6 5 6,4 7 10 12, 8 8 12 15,4 9 8 10,3 10 28 35,9 Total 78 100,0 Întrebarea 10 se referea la evaluarea cât de înțeles a fost prezentat conținutul de către consultant. Aceasta a fost evaluată cu o medie de 9 (cu o scală ordinală de la 1 = nu este de înțeles până la 10 = foarte de înțeles). Abaterea standard a fost de 1,3. Tab. 5 Înțelegerea faptelor (întrebarea 10) Valori estimate Frecvența absolută [n] Frecvența relativă [%] 3 1 1,3 6 2 2,6 7 3 3,8 8 22 28,2 9 8 10,3 10 42 53, 8 Total 78 100,0 21
3.3. Decizie pentru sau împotriva testării genetice (întrebarea 2) Rezultate 3.3.1. Influența percepției testelor de către grupuri în mediul social (întrebările 12-17) În întrebarea 2, a fost examinată posibila influență asupra deciziei celor care solicită sfaturi pentru sau împotriva percepției testelor genetice de către oameni în mediul social. Întrebările 12-14 ar trebui să determine în ce măsură această decizie a fost influențată de membrii familiei (copii, soț, etc.). Prietenii și cunoștințele (întrebarea 15), precum și contactele medicilor (întrebările 16 și 17) au fost, de asemenea, luate în considerare. Persoanelor intervievate li s-a cerut să utilizeze o scală ordinală gradată de la 1 (minim) la 10 (maxim) pentru a estima influența asupra deciziei lor de testare. Pentru toate întrebările, 1 a reprezentat neinfluențat deloc și 10 pentru foarte puternic influențat. În primul pas, valorile medii ale valorilor estimate pentru grupul de perceptori de testare, precum și pentru grupul de respingători de test au fost evaluate descriptiv și prezentate grafic (vezi Fig. 4-5). Consultant în conversație Doctor supraveghetor Prieteni/cunoștințe Rude Copii Soți 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Evaluare pe scara ordinală Fig. 4 Valori medii ale influenței asupra respingerilor de test 22
Rezultate Consultant în conversație Doctor îndrumător Prieteni/cunoștințe Rude Copii Soți 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Evaluare pe scara ordinală Fig. 5 Valori medii ale influenței asupra subiecților testați În ambele grupuri, valorile medii sunt peste 3 pentru soții, copiii, consilierii influențatorilor în conversație, spre deosebire de categoria rude/prieteni (valoare medie mai mică de 2). O diferență clară între cele două grupuri poate fi văzută în evaluarea influenței de către medicul curant: în grupul perceptorilor de testare, influența a fost evaluată mai puternic decât în grupul de respingători de testare. Într-un alt pas al analizei statistice, testul Mann-Whitney a fost utilizat pentru a verifica corelația cu percepția reală a testelor genetice (variabila 90) (Tabelul 6). Tab. 6 Testul de semnificație (testul Mann-Whitney) pentru a influența perceptorii testului (întrebări 12-17; * p, 050) Întrebări Sig asimptotic [P] Influența soțului (întrebarea 12) 0,549 Influența copiilor (întrebarea 13) 0,651 Influență de rude (întrebarea 14) 0,432 Influența prietenilor/cunoscuților (întrebarea 15) 0,031 * Influența medicului curant (întrebarea 16) 0,807 Influența consilierilor în conversație (întrebarea 17) 0,210 23