Deficiențe de calitate în medicamentele TCM PZ - Pharmazeutische Zeitung

Laboratorul Central al Farmaciștilor Germani (ZL) a verificat calitatea farmaceutică a 45 de medicamente din medicina tradițională chineză (TCM). Rezultatele arată din nou cât de importantă este farmacia ca ultim punct de control înainte de naștere pentru protecția pacientului.

Odată cu creșterea numărului de medici instruiți corespunzător și cu publicitate diversă în presă, medicina tradițională chineză își găsește acceptul și în Europa ca o metodă de vindecare cuprinzătoare care se bazează în principal pe fitoterapie, dar include și droguri animale și minerale. Farmaciile își asumă asigurarea calității medicamentelor TCM ca parte a sarcinilor lor. Conform regulamentului de funcționare al farmaciei, farmacistul este responsabil de calitatea farmaceutică, prin care, pe lângă testul obligatoriu din laboratorul de farmacie, pot fi incluse în evaluarea medicamentelor certificate de test autorizate de la furnizorii din amonte.

În 2001, ZL a efectuat o investigație privind calitatea farmaceutică a medicamentelor TCM de pe piață (1). La acel moment, mai multe probe au arătat că nivelurile maxime recomandate pentru plumb și mercur au fost în mod clar depășite. Un număr mare de certificate de test evaluate la momentul respectiv nu îndeplineau cerințele regulamentelor de funcționare a farmaciei.

Pe fondul discuțiilor în curs despre posibilul risc al pacientului, ZL a verificat din nou calitatea farmaceutică a medicamentelor TCM.

Medicamentele care ar putea fi confundate cu speciile Aristolochia au fost, de asemenea, incluse în selecție. Probele au fost obținute de la diverși furnizori prin farmacii. În plus, au fost analizate medicamente care fuseseră trimise către ZL pentru examinare de către Comisia pentru medicamente a farmaciștilor germani (AMK). Tabelul 1 [din motive tehnice numai în ediția tipărită] listează medicamentele incluse în anchetă.

Testarea medicamentelor TCM

„Regulamentul general” al Farmacopeei Europene (dr. Eur. 4, ediția 2002) „Medicamente pe bază de plante” este baza pentru testarea medicamentelor în Europa. prin includerea unei monografii-cadru „Medicamente pe bază de plante pentru utilizare în medicina tradițională chineză” pentru prima dată în ediția din 2002 (2). Această monografie conține informații generale despre producție, testarea identității, testarea purității, determinarea conținutului și stocarea. Sub „Verificați puritatea”, sunt enumerate punctele de testare „Metale grele” cu criterii de acceptare, care au fost adoptate din proiectul Ordonanței privind contaminanții (3), și „Acidul aristoholic”. Eșantionul DAC 7 descrie o metodă cromatografică cu strat subțire cu sensibilitate ridicată care poate fi efectuată într-un laborator de farmacie pentru analiza acizilor aristolochici și, în plus, o metodă HPLC.

Forma și conținutul certificatelor de testare

Certificatele care fuseseră livrate împreună cu medicamentele au fost verificate pe baza formalităților din §§ 6 și 11 din regulamentul de funcționare al farmaciei. Cu o singură excepție (eșantionul nr. 33), rapoartele de testare erau disponibile pentru toate medicamentele. 20 de documente (eșantioane nr. 2, 3, 6, 7, 11, 12, 16, 20 - 22, 27, 30 - 32, 34, 35, 38, 39, 42, 43), realizate în mare parte ca etichete adezive, nu pot sunt considerate certificate de test în sensul regulamentului de funcționare al farmaciei, deoarece nu îndeplinesc cerințele din §§ 6 și 11. Abaterile se referă la criteriile descrise deja în 2001 (1):

lipsa autorizației de eliberare responsabilă
nu există informații despre criteriile individuale de testare
data testului lipsă
nicio evaluare generală a conformității cu specificațiile

Alte certificate de test, formal inacceptabile, nu furnizează nicio informație despre efectuarea analizelor de contaminanți, de exemplu nu conțin informații despre aflatoxine (eșantionul nr. 15).

Testarea în conformitate cu farmacopeea

Medicamentele au fost analizate în conformitate cu monografiile Farmacopeei din RPC (4). Cu câteva excepții, medicamentele testate microscopic și fitochimic au îndeplinit criteriile de acceptare ale monografiilor. Pentru Bupleuri Radix (eșantionul nr. 17) s-a determinat o cenușă de 10,1%, farmacopeea permite maxim 8% cenușă. Proporția de ulei esențial Asari Herba (eșantionul nr. 11) a fost de 1,5% (m/V). Pentru Asari Herba (eșantionul nr. 12), se pare că medicamentul provine din același lot, s-a determinat 1,2% ulei esențial. Monografia necesită cel puțin 2% .

Pe reziduurile de pesticide

„Regulamentul general” „Medicamente pe bază de plante” Ph. Eur., Care se aplică tuturor monografiilor individuale, prevede că medicamentele pe bază de plante trebuie să îndeplinească cerințele testului pentru „reziduuri de pesticide”, 2.8.13. Sunt incluse aici valorile limită pentru pesticidele selectate, pe care medicamentele trebuie să le respecte, cu condiția să nu fie aprobate excepții de către autorități din motive legate de anumite metode de cultivare, particularități metabolice sau structurale. Pentru pesticidele care nu sunt enumerate în farmacopee, se aplică regulamentul privind limita maximă de reziduuri - RHmV (5).

Coaja de mandarină (Citri pericarpium) se obține în principal ca subproduse în producția de suc; medicamentul este adesea contaminat cu pesticide (6). Prin urmare, probele nr. 22-24 au fost analizate conform procedurii de colectare oficială a metodelor de investigare (§ 35 Legea produselor alimentare și a produselor alimentare) (7) pentru 19 pesticide organoclorurate, 7 piretroizi, 17 pesticide organofosforice, alaclor, bromopropilat, buteron de piperonil și ditiocarbamați.

Reziduurile detectate, cum ar fi DDT total, fenvalerat total, cloropirifos (-etil și -metil), malation, metidation, paration-metil au fost sub nivelurile maxime, conform Ph.Eur. Reziduurile cuantificate de Dicofol și Isocarbophos nu au fost inacceptabile, având în vedere Ordonanța privind cantitatea maximă de reziduuri (5).

Testarea metalelor grele

Conținutul de metale grele de plumb, cadmiu și mercur a fost măsurat după digestia probei prin intermediul spectrofotometriei de absorbție atomică, așa cum este descris în (1). Rezultatele analizelor pentru plumb, cadmiu și mercur sunt rezumate în tabelul 2 [din motive tehnice numai în versiunea tipărită]. În patru dintre probele examinate, s-au determinat valori ale plumbului care au depășit limita de acceptare (5 GBP ppm). Medicamentele pentru Lumbricus (probele nr. 32, 33, 34) au avut niveluri de plumb de 5,37 până la 12,08 ppm. Nivelurile de cadmiu (1,62 până la 5,76 ppm) și mercur (0,12 până la 0,178 ppm) au depășit în mod clar limitele de acceptare de 0,2 ppm cadmiu și 0,1 ppm £ mercur.

Artemisiae capillaris Herba (probele nr. 6 și 7) au prezentat semne de expunere la mercur (0,56 ppm și 0,747 ppm) și conținut de cadmiu (0,404 ppm și 0,473 ppm). Un total de 9 probe bazate pe valorile limită DAC au prezentat niveluri de cadmiu excesiv de ridicate, iar patru probe au prezentat niveluri de mercur excesiv de ridicate.

Pe microorganisme și aflatoxine

Recomandările privind calitatea microbiologică a preparatelor obținute din medicamente sunt incluse în Ph. Eur. 5.1.4. Medicamentele au fost testate aleatoriu pentru contaminarea lor microbiologică conform Ph. Eur. Și pentru aflatoxine conform DIN EN 12955. Medicamentele Angelicae sinensis Radix și Bupleuri Radix au fost testate pentru contaminarea microbiană. Numărul tuturor germenilor capabili de reproducere conform Ph.Eur. iar detectarea microorganismelor specifice în conformitate cu categoria 4 A a arătat rezultatele înregistrate în tabelul 3 [din motive tehnice numai în versiunea tipărită]. Medicamentele testate nu sunt inacceptabile în conformitate cu cerințele categoriei 4 A „Medicamente la care se adaugă apă clocotită înainte de utilizare”.

Medicamentele Biotae Semen și Bupleuri Radix au fost analizate pentru aflatoxine (Tabelul 4 [din motive tehnice numai în ediția tipărită]). Judecate pe baza Ordonanței privind interzicerea aflatoxinelor (8), ambele probe de semen Biotae au prezentat o contaminare semnificativă cu aflatoxina B1. Cu o valoare limită de 2 µg/kg aflatoxină B1, rezultatele au fost de 22 µg/kg (eșantion nr. 15) și 2,4 µg/kg (eșantion nr. 16). Drogurile au fost inacceptabile, a fost chemată comisia de droguri a farmaciștilor germani.

Testarea acidului aristolochic

Analiza acizilor aristolochici a fost efectuată în conformitate cu proba DAC 7; în plus, vârfurile separate prin HPLC au fost evaluate utilizând detectarea matricei de fotodiodă. Acizii aristolochici au fost detectați într-o probă Asari Herba (proba nr. 10) (9). Producătorul a reamintit apoi stocurile de medicamente din comerț.

Conform unei hotărâri definitive a Curții administrative superioare din Saxonia Inferioară (OVG) (10), „părțile de plante uscate netratate sau doar pretratate aproximativ importate din China, care sunt utilizate în scopuri medicinale în medicina tradițională chineză, nu constituie produse medicamentoase ca atare în sensul articolului 2 din Legea privind produsele medicinale (AMG) Aceștia primesc acest scop intenționat numai atunci când mai multe părți diferite ale plantei sunt în mod specific reunite și amestecate în farmacie pe baza prescripției medicului ”. Ca urmare, aceste medicamente ca materii prime nu sunt încă supuse controlului AMG atunci când sunt importate. Acest lucru se aplică în mod egal importatorilor și furnizorilor.

Farmacistul poate cumpăra medicamente TCM direct din străinătate - nu sunt necesare inspecții din țări terțe de către autorități - și apoi trebuie să verifice calitatea acestora în farmacie. Cu toate acestea, de regulă, echipamentul laboratorului obișnuit de farmacie nu este suficient pentru a efectua toate testele necesare. Acest lucru se aplică în special testelor costisitoare ale echipamentelor pentru contaminanți. În acest sens, farmacistul depinde de certificatele de testare care, în ceea ce privește forma și conținutul, corespund reglementărilor farmaciei. În contextul hotărârii OVG, întrebarea dacă certificatele de test atașate la medicamentele TCM achiziționate au fost eliberate de persoanele responsabile autorizate (supraveghetor în conformitate cu secțiunea 15 AMG, experți contra-eșantion în conformitate cu secțiunea 65 AMG) este de o importanță deosebită.

Au fost livrate 44 de probe cu certificate de testare. 20 de certificate de testare nu corespundeau în mod formal cerințelor reglementărilor de funcționare a farmaciei - inadecvările corespunzătoare au fost deja evidențiate în studiu în 2001 (1). Prin urmare, acestea nu au valoare pentru cabinetul farmaciei. Doar câteva certificate au furnizat informații despre testele de contaminare efectuate și rezultatele acestora.

Trebuie luat în considerare riscul contaminării cu metale grele a medicamentelor pe bază de plante. Ph. Eur. Conține sub 2.4.27 testul pentru metale grele în medicamente pe bază de plante și uleiuri grase ca monografie cadru. Cu toate acestea, în afară de monografiile individuale, farmacopeea nu a dat încă valori limită.

În 1991, Ministerul Federal al Sănătății a anunțat la acea vreme cercurilor specializate un proiect de anunț de recomandări pentru nivelurile maxime de metale grele - pentru elementele de plumb, cadmiu și mercur - în medicamentele de origine vegetală și animală (3).

Această recomandare privind contaminanții nu a fost niciodată adoptată și implementată formal într-un regulament. Cu toate acestea, poate fi utilizat în sensul unei opinii prefabricate a experților, de exemplu în procesul de aprobare pentru medicamente. Criteriile de acceptare a proiectului de recomandare privind contaminanții au fost formulate strict (11). În practică, s-a demonstrat că multe materii prime vegetale nu îndeplinesc aceste cerințe, în special în ceea ce privește cadmiul. Valorile maxime recomandate au fost ulterior discutate critic pe baza unor colecții extinse de date din industrie. Kabelitz (12) a evaluat rezultatele investigațiilor a aproximativ 12.000 de probe din industria farmaceutică pentru plumb, cadmiu și mercur și a făcut sugestii pentru nivelurile maxime generale ale acestor metale grele. În conformitate cu aceasta, sunt necesare cantități maxime diferite pentru unele medicamente, care în practică ar trebui să fie determinate pe baza unei valori care poate fi respectată pentru 90 la sută din fiecare lot de medicamente.

Cu toate acestea, doar o cantitate mică de date au fost publicate cu privire la poluarea cu metale grele, în special de la medicamentele TCM, astfel încât nu se poate răspunde la întrebarea dacă poluarea cu metale grele se datorează contaminării mediului sau dacă este îmbogățită de o specie de plantă. Sugestii întemeiate pentru o expunere acceptabilă pe baza situației datelor și luând în considerare toxicologia cu greu pot fi justificate în acest moment, spre deosebire de medicamentele tradiționale ale fitoterapiei europene.

În special, cantitățile de mercur detectate pentru medicamente individuale și expunerea la metale grele a singurului medicament de origine animală inclus în studiu, Lumbricus (râme), oferă motive de precauție în ceea ce privește protecția preventivă a pacienților. Tocmai din acest punct de vedere, ar fi de dorit o reglementare a valorilor limită valabile în toată Europa pentru metalele grele, care ar putea permite o evaluare adecvată a mărfurilor de către autorități.

Aflatoxinele, metaboliți polichidici ai speciilor Aspergillus, au efecte cancerigene, genotoxice. Nu se poate stabili o doză prag pentru efectele adverse. Conform principiului minimizării, Ordonanța privind interzicerea aflatoxinelor (8) prevede cantități maxime în fabricarea produselor farmaceutice - ca și în sectorul alimentar. Apariția micotoxinelor se datorează, de obicei, uscării și depozitării necorespunzătoare a plantelor.

Cele două probe analizate de semen Biotae au prezentat o încărcătură clară de aflatoxină și reprezintă astfel un pericol pentru pacienți. Mucegaiurile prosperă în „cuiburi” limitate la nivel regional, care pot avea concentrații mari de micotoxine, în timp ce medicamentul din jur poate fi aproape lipsit de micotoxine. Certificatele de testare pentru ambele medicamente nu conțineau nicio informație cu privire la efectuarea testelor pentru aflatoxine.

Acizii Aristolochic sunt substanțe vegetale autentice din speciile Aristolochia. În diferite modele de teste biologice, acestea arată activitate mutagenă și carcinogenitate în experimentele pe animale. Încă din 1981, la acea vreme, Oficiul Federal pentru Sănătate a dispus revocarea imediată a autorizației pentru medicamentele care conțin acid aristolochic, cum ar fi ierburi luminoase de Paște (13).

În China, medicamentele care conțin acid aristolochic fac parte din tezaurul tradițional și confuzia cu alte medicamente nu poate fi exclusă, așa cum au arătat discuțiile despre rețetele de slăbire nefrotoxice (14).

Luând în considerare toxicologia, Institutul de Medicină Tradițională Chineză din Academia Chineză de MTC a efectuat studii ample privind conținutul de acid aristolochic al medicamentelor medicamentoase. Medicamentele care conțin acizi aristolochici, cum ar fi Caulis aristolochiae manshuriensis, care sunt încă monografiate în Farmacopeea din China PR, vor fi înlocuite cu revizuirea din ediția din 2005.

Cromatografia în strat subțire sensibil la detecție pentru acizii aristolochici specificată în DAC 2002 oferă o metodă care este, de asemenea, practicabilă în laboratorul farmaciei pentru identificarea posibilelor confuzii.

Rezultatele examinărilor a 45 de medicamente TCM și deficiențele uneori grave de calitate arătate subliniază faptul că asigurarea atentă a calității în laboratorul farmaciei este esențială în ceea ce privește protecția pacientului. Pe lângă verificarea detaliată a identității, trebuie luate în considerare ingrediente toxice autentice, cum ar fi acizii aristolochici, pe de o parte, și contaminanții din mediu, cum ar fi metalele grele, pesticide sau aflatoxine.

În cazul medicamentelor individuale, semenului Biotae (semenului Platycladi) și Lumbricus, diferite loturi au fost contaminate, astfel încât par să existe probleme specifice cu calitatea adecvată care necesită o atenție specială din partea comerțului.

Conform reglementărilor de funcționare a farmaciei, certificatele de testare corecte în mod formal cu conținut semnificativ sunt de o importanță deosebită ca dovadă a calității farmaceutice, dar nu scutesc conducerea farmaciei de responsabilitatea de a efectua alte examinări, în afară de verificarea obligatorie a identității în laboratorul farmaciei sau de a solicita și evalua datele pentru analize.

Farmacia este ultimul punct de control înainte de distribuirea formulărilor medicamentoase TCM către pacient, joacă rolul decisiv în protecția pacientului.

Comentariile producătorilor

Distribuitorii medicamentelor testate au fost informați cu privire la rezultatele testelor înainte de publicare, la fel și companiile ale căror medicamente fuseseră reclamate de Comisia farmaciștilor germani. ZL a primit următoarele declarații:

Compania Yong Quan GmbH, Ennepetal, are Asari Herba, Ch.-B. Faceți testul 03011001 într-un laborator certificat și trimiteți rezultatele. „Avem atât digestie cu microunde (plumb 2,7 ppm, mercur 0,024 ppm), cât și digestie folosind procesul de decoct (plumb 0,12 ppm, mercur literatură

Adresa autorilor:
Dr. Michael al tău
Laboratorul central al farmaciștilor germani
Carl-Mannich-Strasse 20
65760 Eschborn