Diabet și osteoporoză O interacțiune ramificată

Fassbender, Walter Josef; Willmann, Birgit

La pacienții cu diabet de tip 2, remodelarea osoasă scăzută se observă cu densitate osoasă normală sau ușor crescută, dar cu o stabilitate mai mică.

Până în prezent, nu s-a văzut nicio legătură directă între cele două boli comune diabet zaharat și osteoporoză. Deoarece numărul bolilor noi a crescut în ultimii ani și complexitatea bolilor înseamnă o calitate a vieții considerabil deteriorată și o durată de viață scurtată pentru persoanele afectate, apare întrebarea urgentă cu privire la motivele acestei dezvoltări și la posibilele conexiuni între cele două boli.

Aproximativ 6 milioane de persoane din toată Germania suferă de osteoporoză, dintr-un număr estimat de aproape un milion de pacienți noi pe an, dintre care jumătate au suferit deja o fractură osteoporotică (1). Boala scheletică sistemică este asociată cu masa osoasă redusă, micro-arhitectura deteriorată a țesutului osos și, prin urmare, un risc crescut de fracturi. Riscul de fractură crește și odată cu înaintarea în vârstă și suferirea unei fracturi duce la o creștere semnificativă a mortalității, în special în anul următor.

Cauza osteoporozei este o disproporție între osteoclast și activitatea osteoblastelor ca expresie a metabolismului osos perturbat. Aceasta este reglementată de echilibrul de calciu/fosfat cu ajutorul hormonilor sistemici vitamina D, hormonul paratiroidian, calcitonina și mediatorii acestora. Principalele grupuri de risc sunt femeile aflate în postmenopauză, persoanele în vârstă, pacienții tratați cu cortizon pe termen lung și, din ce în ce mai mult, bărbații.

Osteoporoza primară este o boală moștenită care poate fi influențată de mediu și stilul de viață. Cele mai importante cauze sunt, pe de o parte, modificările legate de vârstă ale metabolismului (incluzând sinteza redusă a vitaminei D în piele, absorbția afectată a calciului și vitaminei D, scăderea nivelului hormonilor sexuali, scăderea hormonului de creștere) și, pe de altă parte, aspecte ale stilului de viață, cum ar fi o alimentație deficitară, lipsa exercițiilor fizice, subponderalitatea, nicotina și consum excesiv de alcool.

Cu toate acestea, dezvoltarea osteoporozei secundare depinde de boala de bază.

Perspectiva științifică s-a schimbat

Diabetul zaharat descrie un sindrom de hiperglicemie cu modificări complexe însoțitoare ale metabolismului proteinelor și grăsimilor și metabolismului osos. Factorii declanșatori ai diabetului de tip 2 includ malnutriția cronică cu, de exemplu, alimente bogate în grăsimi, alimente și băuturi cu zahăr, lipsa de mișcare și obezitate. Pentru o lungă perioadă de timp, efectele posibile ale obezității și ale diabetului zaharat asupra sistemului osos nu au fost luate în considerare în profunzime, deoarece modificările osoase au fost întotdeauna privite din perspectiva unui dezechilibru al hormonilor dependenți de calciu. Cu toate acestea, din moment ce tot mai mulți oameni dezvoltă obezitate, dezvoltă diabet zaharat și suferă fracturi osteoporotice chiar și în anii mai tineri, perspectiva științifică s-a schimbat și s-a pus problema legăturii dintre aceste imagini clinice.

IMC nu este singura măsură care estimează sănătatea oaselor

Practic, o greutate corporală redusă este asociată cu un risc crescut de fracturi (de exemplu, fracturi de șold), în timp ce obezitatea este asociată cu o masă osoasă corticală ridicată, adică cu ideea sănătății osoase. Cu toate acestea, obezitatea ca atare nu este responsabilă pentru îmbunătățirea calității osoase; mai degrabă, circumstanțele care au condus la aceasta decid dacă există efecte pozitive sau negative asupra metabolismului osos.

S-a demonstrat că obezitatea are un efect negativ asupra sistemului osos, de exemplu, la vârsta avansată, postmenopauză, la copii sau cauzată de terapia cu glucocorticoizi. Obezitatea este, de asemenea, un factor de risc pentru dezvoltarea rezistenței la insulină și, prin urmare, dezvoltarea diabetului zaharat.

Se știe, de asemenea, că localizarea țesutului adipos este crucială. Grăsimea viscerală are o influență direct dăunătoare asupra micro-arhitecturii osoase prin producerea și eliberarea citokinelor. În acest context, nu este surprinzător faptul că există și rezultate ale studiilor conform cărora atât diabeticii de tip 1, cât și cei de tip 2 au o rată redusă de remodelare a oaselor, iar diabeticii de tip 2 foarte obezi prezintă un risc crescut de fracturi (7). Din aceasta trebuie concluzionat că greutatea corporală sau IMC nu poate fi singura măsură pentru estimarea sănătății osoase.

Diabet zaharat și osteoporoză

Deși până acum fracturile osteoporotice nu au fost considerate ca factori însoțitori ai diabetului zaharat din cauza diagnosticului extins, uneori dificil, și au fost mult timp trecute cu vederea (4), numărul tot mai mare de pacienți cu diabet zaharat și incidența crescândă a fracturilor osteoporotice a dus la o regândire. Pentru a determina riscul de fractură la diabet, trebuie folosite metodele utilizate în diagnosticul osteoporozei (inclusiv: măsurarea densității osoase, „instrumente de evaluare a fracturilor”, eventual determinarea parametrilor de remodelare osoasă).

Dacă se utilizează metodele de diagnostic descrise, diabetul de tip 2 prezintă o remodelare osoasă redusă cu densitate osoasă normală sau ușor crescută, dar stabilitate mai mică. Aceasta înseamnă că diabetul de tip 2 este asociat cu un risc crescut de fractură osteoporotică, chiar dacă măsurătorile densității osoase sunt vizibile (2). (Acest lucru se poate datora și faptului că expresia normală a receptorilor ATP P2 [P2R] și calea de semnalizare dependentă de calciu pentru eliberarea anvelopei ATP prin niveluri crescute de zahăr din sânge și afectează calea de semnalizare dependentă de ATP pentru osteocite și, astfel, sănătatea oaselor [8]. )

Diabetul zaharat este o boală gravă care dezechilibrează întreaga situație metabolică și are un impact negativ semnificativ asupra sănătății osoase, ducând la un risc crescut de fracturi și la o mai slabă vindecare a fracturilor.

Atât în diabetul zaharat de tip 1, cât și în cel de tip 2, hiperglicemia înseamnă glicare crescută. Aceste reacții necontrolate, non-enzimatice ale glucozei cu proteinele proprii ale organismului conduc la o acumulare crescută de AGE („produse finale avansate de glicație”) (11), cum ar fi HbA1c ca produs final al glicației hemoglobinei.

Pe termen lung și mai ales în cazul creșterii nivelului de zahăr din sânge, AGE au un efect dăunător celulelor. Formarea crescută a speciilor reactive de oxigen datorită stresului oxidativ și proceselor de inflamație sunt consecințe suplimentare ale unei stări metabolice hiperglicemice continue (7).

Diabetul de tip 1 și tip 2 determină procese asemănătoare inflamației să crească apoptoza osteoblastelor și să reducă producția de factori de stimulare a osteoblastelor (10, 11).

Chiar dacă calea semnalului nu a fost încă complet clarificată, experimentele pe animale au arătat că moartea controlată a celulelor osteocitelor (apoptoza) duce la remodelarea osoasă intracorticală. Se presupune că eliberarea ATP prin deschiderea canalelor de pannexină servește ca semnal de localizare pentru fagocite. Acest lucru ar putea însemna că activarea canalelor de pannexină controlează apoptoza osteocitelor în osul obosit și stimulează producția RANKL de osteocite învecinate, astfel încât ATP este probabil un mediator crucial în calea de semnalizare (9).

Dar știm acum că nu numai hiperglicemia continuată are efecte negative asupra sănătății oaselor. Parametrii reduși în mod semnificativ de remodelare osoasă la diabetici de tip 2, spre deosebire de diabetici de tip 1, pot fi, de asemenea, atribuiți modificărilor acute ale zahărului din sânge care, prin intermediul sistemului ligand OPG-RANK, au un efect negativ asupra sănătății oaselor la diabetici (5).

Pentru mineralizarea crescută rezultată a matricei osoase, printre altele, modificările factorilor de colagen, IGF-1 și sclerostina sunt probabil parțial responsabile (6), dar studiile longitudinale cu privire la această teorie sunt încă în așteptare.

Obezitate, diabet zaharat și osteoporoză

Motivele interacțiunii evidente, dar foarte ramificate, a obezității, diabetului zaharat și osteoporozei nu au fost încă suficient clarificate.

În plus față de motivele menționate deja, istoria comună de dezvoltare a adipocitelor active hormonale și a osteoblastelor din celulele stem mezenchimale joacă, de asemenea, un rol important.

Celulele adipoase produc și secretă hormoni tisulari leptină și adiponectină. Leptina reglează echilibrul energetic controlând foamea și sațietatea. O mutație a genei leptinei, de exemplu, duce la creșterea nivelului de leptină, creșterea poftei de mâncare și obezitate patologică (obezitate endocrină). Conform descoperirilor din experimentele efectuate pe animale cu șoareci, nucleul central de control al leptinei se află în hipotalamusul ventromedial. Cu toate acestea, leptina poate acționa efectiv și în alte zone ale creierului. De exemplu, dacă inhibați producția de serotonină, efectele negative ale unui deficit de leptină asupra metabolismului și densității osoase pot fi inversate. Reglarea indirectă are loc și prin activarea sistemului nervos simpatic. Mecanismele periferice de acțiune sunt

creșterea sensibilității la insulină (posibil prin IGFBP-2) și
formarea receptorilor de leptină asupra osteoblastelor, care probabil are o influență directă asupra diferențierii osteoblastelor și, astfel, a sănătății osoase.

Interacțiunea dintre modurile de acțiune centrală și periferică depinde probabil și de concentrația serică a leptinei. În cele din urmă, aceste relații nu sunt încă pe deplin înțelese (3). Adiponectina acționează într-o varietate de moduri asupra metabolismului glucozei și al grăsimilor. Crește sensibilitatea celulelor țintă la insulină și duce la dezvoltarea sindromului metabolic în caz de defecțiune. În consecință, conexiunea dintre nivelurile scăzute de adiponectină și dezvoltarea diabetului de tip 2 a fost dovedită științific.

Osteoblastele produc hormonul peptidic osteocalcin. Promovează producția de adiponectină, crește sensibilitatea mușchilor și a celulelor grase la insulină și crește numărul de celule β din pancreas și astfel eliberarea insulinei. Mai mult, osteocalcina duce la o reducere imediată a masei grase.

Nu numai celulele osoase prezintă un nivel ridicat de activitate hormonală cu participarea la diferite procese metabolice, celulele adipoase sunt implicate și în procesele metabolice ale corpului uman prin eliberarea hormonilor tisulari și par a fi foarte strâns legate între cauză și efect. În timp ce leptina are un efect pozitiv asupra sănătății osoase, grăsimea viscerală metabolică activă deja menționată prin secreția de citokine și adipokine este un factor negativ care influențează micro-arhitectura osoasă și este asociată cu un risc crescut de fractură.

Pierderea structurii osoase trabeculare se caracterizează și printr-o infiltrare crescândă a spațiului măduvei osoase cu celule adipoase și o deplasare simultană a osteoblastelor. Această modificare se observă adesea și în osteoporoza secundară și, în acest context, se constată și o creștere a activității așa-numiților receptori PPARγ, care este asociată cu modificări osoase osteoporotice. Pentru o lungă perioadă de timp, tiazolidindionele, cunoscute și sub numele de glitazone, au fost utilizate pentru tratarea DM de tip 2.

Glitazonele, care nu mai sunt aprobate astăzi pentru tratamentul antidiabetic, conduc prin efecte agoniste asupra receptorilor PPAR, pentru a sensibiliza celulele țintă pentru insulină și, astfel, a determina o absorbție îmbunătățită a glucozei. În plus față de controlul nivelului de zahăr din sânge, acest antidiabetic determină deplasarea osteoblastelor din spațiul măduvei osoase (diferențierea adipogenă în loc de osteogenă) și o colonizare în creștere cu celule adipoase ca în tipul 2 DM. Ca urmare, acestea suprimă diferențierea osteoblastelor și cresc riscul de fracturi.

Obezitatea, diabetul zaharat și osteoproza nu sunt fenomene unice, ci mai degrabă încorporate într-un proces multifactorial al bolii.
Clarificarea diferitelor interdependențe și mecanisme de acțiune între glucoză, metabolismul lipidelor și metabolismul osos nu este doar de mare interes științific; Este un pas important pe calea către prevenirea și tratamentul ambelor boli, în special pentru pacienți și cei care le tratează.

Prof. Dr. med. Walter Josef Fassbender, M.Sc.

FMH Endocrinologie/Diabetologie, FAMH Chimie clinică

medica - Laboratoare medicale Dr. F. Kдppeli AG, Zurich

Doctor în medicina muncii; ias corporație,
o companie din grupul ias

Conflict de interese: Autorii declară că nu există conflicte de interese.