Diabetul de tip 2 și antiinflamatoarele noi perspective terapeutice Recenzie
rezumat
Acum este bine acceptat faptul că inflamația cronică cu zgomot redus se observă în obezitatea abdominală, rezistența la insulină și diabetul de tip 2 și că citokinele pro-inflamatorii și stresul oxidativ sunt implicate în patogeneza diabetului de tip 2. Aceste date ridică problema dacă abordările farmacologice cu scop antiinflamator ar putea avea un loc în prevenirea și tratamentul diabetului de tip 2. Acest articol de revizuire își propune să descrie rezultatele obținute în studiile clinice care testează beneficiul utilizării diferitelor medicamente antiinflamatoare (salicilați, antagoniști ai interleukinei 1 și agenți anti-TNFa) și antioxidanți (succinobucol) asupra controlului metabolic al pacienților cu sindrom metabolic sau diabet de tip 2.
Introducere
Toate tratamentele actuale utilizate în diabetul de tip 2 (T2DM) se concentrează pe două tipuri de acțiune: fie secreția de insulină crescută, fie rezistența redusă la insulină periferică. Cu toate acestea, acestea nu previn progresia bolii și morbiditatea cardiovasculară ridicată asociată cu diabetul și complicațiile acestuia.
Prin urmare, putem face ipoteza că terapia antiinflamatorie poate avea un loc în tratamentul și prevenirea T2DM. Obiectivul acestui articol este de a descrie rezultatele obținute în studiile clinice cu medicamente antiinflamatoare cu scopul de a îmbunătăți controlul metabolic și profilul de risc al pacienților cu T2DM. Datele despre animale nu vor fi luate în considerare aici, dar cititorul interesat poate găsi informații despre acest subiect în câteva recenzii recente. 9-14 Vom încheia cu câteva perspective luate în considerare în acest nou domeniu care stârnește din ce în ce mai mult interes.
Salicilați
Salicilații sunt printre cele mai utilizate medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Beneficiul salicilaților în tratamentul diabetului a fost deja recunoscut de mult timp și numeroase studii farmacologice in vitro și in vivo au demonstrat un efect benefic al salicilaților asupra controlului glicemic. 10
Salicilat de sodiu și acid acetilsalicilic (aspirină)
În urmă cu peste un secol, s-a raportat că dozele mari de salicilat de sodiu (5-7,5 g/zi) scad glicozuria la pacienții cu T2DM moderat. 15 Acest efect a fost redescoperit în 1957, când un pacient diabetic insulino-dependent, tratat cu doze mari de acid acetilsalicilic pentru artrită, nu mai necesita injecții zilnice de insulină. 16 Aceeași echipă a constatat apoi că tratamentul cu doze mari de aspirină (5-8 g/zi) timp de două săptămâni la șapte pacienți cu T2DM a dus la o îmbunătățire semnificativă a glicemiei la jeun. 16 Alte studii timpurii au arătat aceleași efecte, 17,18, fără a găsi totuși explicații mecaniciste.
Recent, numeroase studii au arătat implicarea inflamației asociate cu obezitatea în dezvoltarea rezistenței la insulină și a T2DM. 9 În special, IkappaB-beta kinaza (IKKb) pare să modifice direct semnalizarea insulinei, prin fosforilarea substraturilor receptorilor de insulină (IRS) și/sau, indirect, prin inducerea factorilor de transcripție a inflamației prin intermediul NFkappaB (NFkB). 19 NFkB este un factor de transcripție care stimulează exprimarea multor gene implicate în fenomene inflamatorii, dintre care unele pot modifica acțiunea insulinei. 2 Acest factor este menținut în citoplasmă printr-o interacțiune cu o proteină inhibitoare, care este degradată rapid de acțiunea kinazei IKKb. Această cale IKKb/NFkB a fost identificată ca o țintă moleculară a salicilaților; astfel, se crede că efectul antiinflamator al salicilaților se datorează inhibării IKKb, activității 20-22, mai degrabă decât inhibării ciclooxigenazei (COX).
Cu toate acestea, administrarea de aspirină cu doze mari, prin efectul său ireversibil de inhibare a COX, este asociată cu un risc semnificativ de sângerare, care limitează utilizarea sa clinică. Salicilatul de sodiu inhibă reversibil COX-urile și, prin urmare, nu are acțiune antitrombotică, dar irită și tractul gastro-intestinal. 19
Salsalate
Salsalatul, un promedicament salicilat, este un puternic inhibitor IKKb/NFkB care a demonstrat o bună toleranță și un profil sigur după câțiva ani de utilizare în tratamentul analgezic al artritei. Spre deosebire de salicilat și aspirină, nu prezintă niciun risc de sângerare sau iritație a tractului gastro-intestinal. 19 Doza de salsalat este totuși limitată de apariția ototoxicității reversibile, ducând la tinitus. 24
Mai multe studii mici au arătat inițial că salsalatul îmbunătățește echilibrul glicemiei și lipidelor la subiecții cu sindrom metabolic, în absența pierderii în greutate. 24-26 Astfel, un studiu dublu-orb cu un grup placebo, efectuat pe douăzeci de adulți tineri (2) fără diabet, a evaluat efectele tratamentului cu 4 g pe zi de salsalat timp de patru săptămâni asupra metabolismului carbohidraților. Acest studiu a arătat că salsalatul îmbunătățește sensibilitatea la insulină și controlul zahărului din sânge, scade clearance-ul insulinei și reduce markerii inflamatori la subiecții cu sindrom metabolic. Astfel, după patru săptămâni de tratament, în comparație cu un placebo, salsalatul reduce semnificativ glicemia la post cu 13%, glicemia postprandială cu 20%, albumina glicată cu 17% și crește semnificativ nivelul adiponectinei plasmatice de 57%. În plus, în grupul tratat cu salsalat în comparație cu grupul placebo, nivelul plasmatic al CRP este redus semnificativ cu 34%. 25
Un alt studiu american randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat pe 40 de adulți obezi non-diabetici, cu vârste cuprinse între 18 și 45 de ani. A arătat că tratamentul cu 3 g de salsalat pe zi timp de șapte zile a dus la o reducere semnificativă de aproximativ 5% a zahărului din sânge în repaus comparativ cu administrarea unui placebo, precum și a zahărului din sânge în timpul hiperglicemiei induse. Oral (OGTT), dar nu concentrația de insulină plasmatică. Salsalatul pare să îmbunătățească sensibilitatea la insulină, măsurată prin tehnica de prindere hiperinsulinemică euglicemică, dar acest efect se datorează în totalitate creșterii concentrației plasmatice a insulinei în timpul prinderii (probabil prin scăderea clearance-ului hepatic al insulinei, așa cum este descris mai sus cu celelalte salicilați). 26
În cele din urmă, un studiu preliminar final a arătat că un tratament de două săptămâni cu doze mari (4,5 g/zi) și standard (3 g/zi) de salsalat reduce semnificativ nivelul glicemiei post-prandiale și postprandiale, precum și clearance-ul insulinei, crește sensibilitatea la insulină măsurată prin tehnica clemei hiperinsulinemice euglicemice și scade nivelul trigliceridelor plasmatice. Doar doza de 4,5 g/zi a permis o reducere semnificativă a concentrațiilor de colesterol total și acizi grași liberi. 24
În cele din urmă, un studiu experimental recent a arătat că salsalatul, la o doză de 50 mg/kg/zi timp de patru zile, este capabil să prevină, cel puțin parțial, rezistența la insulină (măsurată în timpul unei cleme euglicemice hiperinsulinemice) indusă de o creștere acută la nivelul acizilor grași liberi (după o perfuzie de Intralipid) la voluntari sănătoși. 28 Explicația ar putea fi o corecție cu salsalat a anomaliilor în recrutarea microcirculației musculare induse de insulină, anomalii cauzate de perfuzia de lipide. Potrivit autorilor, aceste date confirmă faptul că un tratament care vizează reducerea răspunsului inflamator este capabil să reducă rezistența la insulină vasculară, ceea ce ar trebui să contribuie la îmbunătățirea controlului glicemic la pacienții cu T2DM.