Duloxetină - critică farmaceutică - Informații online
Duloxetină
Rezumat
Duloxetina este un nou inhibitor selectiv al recaptării serotoninei norepinefrinei (SNRI) care este aprobat în Elveția pentru tratamentul depresiei sub denumirea Cymbalta®.
Structura chimică a duloxetinei prezintă o anumită similitudine cu cea a fluoxetinei (Fluctine® etc.). Deși nu sunt strâns legate chimic, duloxetina și venlafaxina (Efexor®) au un efect foarte asemănător: După cum sa menționat, ambele au un efect „dublu” asupra recaptării neuronale a serotoninei și norepinefrinei și ambele pot afecta diverse simptome nervoase centrale (depresie, anxietate, durere) act. Mecanismul exact al efectelor antidepresive, anxiolitice și analgezice nu este cunoscut.
Farmacocinetica
După ingestia orală, duloxetina este absorbită bine, dar cu întârziere. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse numai la aproximativ 6 ore după ingestie. Dacă duloxetina este administrată împreună cu alimente, nivelurile de vârf sunt, de asemenea, întârziate cu aproximativ 4 ore. Luarea acestuia seara (în loc de dimineața) duce, de asemenea, la o întârziere a absorbției de aproximativ 3 până la 4 ore. Disponibilitatea biologică este - probabil datorată unui metabolism presistemic diferit individual - foarte variabilă și are o medie de aproximativ 50%. Timpul de înjumătățire plasmatică al duloxetinei este de 12 ore; o stare de echilibru trebuie atinsă în aproximativ trei zile cu administrare zilnică. Duloxetina este metabolizată de ficat, izoenzimele citocromului CYP1A2 și CYP2D6 fiind cele mai importante. Se formează cel puțin 25 de metaboliți, în principal glucuronide, care sunt excretate de rinichi. Niciunul dintre metaboliții cunoscuți anterior nu are activitate semnificativă. Aproximativ 20% din produsele descompuse sunt excretate cu scaunul.
Studii clinice
Medicamentul a fost testat în principal pentru depresie. Eficacitatea duloxetinei a fost, de asemenea, examinată în neuropatia diabetică și alte afecțiuni dureroase, în incontinența de stres și în stările de anxietate generalizate. Majoritatea publicațiilor privind studiile clinice au fost scrise de angajații producătorului de duloxetină.
depresiuni
Peste 3000 de persoane cu depresie ușoară până la moderată au luat parte la studiile dublu-orb publicate anterior, în care duloxetina a fost testată împotriva placebo. Mai multe studii au comparat o doză zilnică de duloxetină de 60 mg cu placebo timp de 9 săptămâni. Conform diferitelor scale, majoritatea acestor studii au descoperit un efect antidepresiv semnificativ în comparație cu placebo. Un exemplu este un studiu efectuat la 267 de persoane, în care 65% dintre cei tratați au răspuns la duloxetină, dar doar 42% la placebo. La sfârșitul studiului, numărul de puncte de pe scala de depresie Hamilton scăzuse cu 10,5 puncte pentru duloxetină, dar doar 8,3 puncte pentru placebo. (1)
În mai multe studii, au fost, de asemenea, înregistrate simptomele durerii însoțitoare (de exemplu, dureri de spate, dureri de cap, dureri de umăr); Duloxetina a avut uneori un efect clar de ameliorare a durerii, dar nu întotdeauna o activitate antidepresivă semnificativă. (2)
Alte studii au servit pe de o parte pentru a compara cu placebo, pe de altă parte pentru a dovedi că duloxetina nu a fost inferioară celorlalte antidepresive - în special paroxetina (Deroxat® etc.). La acestea, duloxetina a fost dozată mai mult.
Două studii dublu-orb cu protocoale identice au implicat un total de 759 de persoane cu depresie; tratamentul a fost efectuat în grupuri de aproximativ aceeași dimensiune cu duloxetină (un grup cu 80 mg/zi, celălalt cu 120 mg/zi), paroxetină (20 mg/zi) sau placebo. După 8 săptămâni, doar cei care au răspuns în mod clar la tratament au continuat tratamentul timp de încă 6 luni. Rezultatele unuia dintre aceste studii (cu 392 de participanți) arată cât de precară este dovada eficacității antidepresive: După faza inițială de 8 săptămâni, valoarea punctului Hamilton nu scăzuse semnificativ mai mult în niciun grup tratat „activ” decât în grupul placebo. Numai când numerele au fost interpolate pe parcursul celor 8 săptămâni (măsuri repetate cu efecte mixte), cele două grupuri de duloxetină au obținut un rezultat semnificativ mai bun. Aproximativ trei sferturi din participanții din toate grupurile au fost acceptați în faza de continuare. În următoarele 6 luni nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește recidivele; Și în grupul placebo, succesul terapeutic al fazei acute a fost menținut cu 84%. (4)
Cu toate acestea, alte studii publicate confirmă regula conform căreia substanța mai nouă (duloxetina) pare să funcționeze întotdeauna mai bine decât cea mai veche (de exemplu paroxetina). Cea mai importantă comparație, cu venlafaxină (Efexor®), aparent nu a fost încă efectuată.
Neuropatie diabetică
Efectul duloxetinei în neuropatia diabetică dureroasă a fost investigat în două studii dublu-orb de 12 săptămâni. Un total de 805 de persoane care suferă de diabet de tip 1 sau tip 2 cu durere datorată neuropatiei periferice au fost tratate în aceste studii. Persoanele cu depresie au fost excluse din studii. Durerea a fost evaluată folosind așa-numita scală Likert în 11 puncte (0 înseamnă lipsă de durere și 10 înseamnă durere mai gravă). În comparație cu placebo, duloxetina (60 sau 120 mg/zi) a avut un efect analgezic semnificativ statistic. Metabolismul diabetic nu a fost influențat de duloxetină. (5,6)
Într-un studiu randomizat mai lung, 237 de persoane cu neuropatie diabetică au fost tratați timp de un an cu duloxetină (120 mg/zi) sau cu medicamente „de rutină” precum venlafaxină, gabapentină (Neurontin® etc.) sau amitriptilină (Saroten® etc.). Nu au existat diferențe semnificative între diferitele tratamente. (7)
Diferite stări de durere
După cum sa menționat deja, duloxetina a fost testată în mod specific pentru proprietățile sale de calmare a durerii în depresie. În cel mai mare dintre aceste studii, în care duloxetina (60 mg/zi) a fost comparată cu placebo la 512 persoane, s-a constatat o reducere semnificativă a durerii (în special dureri de spate și cefalee) după 9 săptămâni de tratament cu duloxetină. Aproximativ jumătate din acest efect de ameliorare a durerii poate fi atribuit efectelor antidepresive ale duloxetinei. (8)
Într-un prim studiu efectuat la persoanele cu fibromialgie, nu a existat nicio diferență între duloxetină și placebo pentru câțiva bărbați implicați. Aproximativ un sfert dintre femei erau deprimate. O reducere semnificativă a durerii legate de fibromialgie a fost realizată la 55% dintre femeile cu 60 mg zilnic de duloxetină, 54% cu 120 mg și 33% cu placebo. (10)
Incontinență de stres
În trei studii dublu-orb cu protocoale în mare măsură identice, efectul duloxetinei (40 mg de două ori pe zi) a fost testat împotriva placebo la 1635 de femei cu incontinență de stres timp de 12 săptămâni. Frecvența episodului de incontinență a scăzut cu aproape o treime cu placebo; cu duloxetină, însă, scăderea a fost semnificativă statistic mai mult (în jur de 50%). (11-13) În două din cele trei studii, s-a constatat și o îmbunătățire a calității vieții. Un alt studiu a investigat dacă un efect similar ar putea fi atins cu antrenamentul planseului pelvin: Duloxetina singură s-a dovedit a fi mai eficientă decât antrenamentul planseului pelvin; Cu toate acestea, cel mai bun rezultat a fost obținut cu o combinație a ambelor măsuri. (14) Autoritățile americane (FDA) au respins totuși aprobarea duloxetinei pentru această indicație.
Anxietate
Duloxetina a fost, de asemenea, examinată la persoanele cu anxietate generalizată în alte studii care nu au fost publicate în detaliu. Se pare că compania producătoare a solicitat aprobării FDA pentru această indicație.
efecte nedorite
Practic, duloxetina provoacă aceleași efecte nedorite ca venlafaxina. Cu toate acestea, deoarece nu există studii cu comparații directe, nu se pot face afirmații fiabile. Cele mai frecvente efecte nedorite ale duloxetinei sunt greață, gură uscată, amețeli, transpirații excesive, oboseală, tulburări de somn, constipație, diaree. De asemenea, au fost raportate pierderea poftei de mâncare, vărsături, scăderea libidoului, disfuncție erectilă și comportament urinar la bărbați. Se produce o ușoară creștere a tensiunii arteriale; ritmul cardiac poate crește, de asemenea.
Întreruperea tratamentului din cauza efectelor adverse s-a produs cu frecvențe diferite în diferite studii, dar mai ales în 10-20%. În primele câteva săptămâni de tratament, greața este simptomul care duce cel mai adesea la întreruperea tratamentului.
Deși o creștere relevantă a enzimelor hepatice apare doar la aproximativ 1% dintre cei tratați, riscul hepatotoxic este dificil de evaluat. Se cunoaște cel puțin un caz de insuficiență hepatică fulminantă cu duloxetină. (15)
Ca și în cazul altor antidepresive, duloxetina poate crește riscul de sinucidere în timpul tratamentului. Sinuciderea unei femei tinere (care anterior nu era deprimată) ca parte a unui studiu de duloxetină a cauzat senzații considerabile. Ca și în cazul altor antidepresive, retragerea bruscă de la duloxetină duce adesea la sindrom de sevraj caracterizat prin amețeli, greață, cefalee, parestezie, iritabilitate și coșmaruri
Interacțiuni
Deoarece duloxetina este un substrat pentru CYP1A2 și CYP2D6, metabolismul său poate fi influențat de numeroase alte medicamente, în special alte medicamente psihotrope, dar de ex. sunt, de asemenea, inhibate de amiodaronă (Cordarone® etc.) și alte antiaritmice, celecoxib (Celebrex®), ciprofloxacină (Ciproxin® etc.), estradiol și gestageni, precum și interferoni. Avertismentul este dat în special împotriva administrării simultane de duloxetină cu ciprofloxacină și fluvoxamină (Floxyfral® etc.).
Duloxetina în sine acționează ca un inhibitor al CYP2D6 și, prin urmare, poate duce la o creștere a nivelului plasmatic al medicamentelor psihotrope administrate concomitent sau a flecainidei (Tambocor®) și propafenonei (Rytmonorm®), precum și a altor medicamente. Administrarea simultană sau rapidă de duloxetină și IMAO poate provoca sindromul serotoninei care pune viața în pericol. Cu toate acestea, acest risc există și dacă un triptan, cum ar fi sumatriptan (Imigran®), este administrat cu duloxetină.
Dozare, administrare, costuri
Duloxetina (Cymbalta®) este disponibilă sub formă de capsule dure gastro-rezistente de 30 și 60 mg; este rambursabil. Conform compendiului medicamentos, o doză zilnică de 60 mg duloxetină este recomandată pentru tratamentul depresiei. Un beneficiu suplimentar pentru dozele mai mari nu a fost încă dovedit; în cazuri individuale „pacienții individuali ar putea beneficia de o doză mai mare”. Medicamentul este contraindicat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, la femeile gravide și care alăptează, la persoanele cu afecțiuni hepatice sau cu insuficiență renală avansată (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). După cum sa menționat deja, nu trebuie administrat împreună cu inhibitori MAO și inhibitori puternici ai CYP1A2. În special la începerea tratamentului, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sinucideri crescute. De asemenea, trebuie remarcat faptul că duloxetina este uneori utilizată în străinătate sub diferite mărci pentru alte indicații; trebuie evitată administrarea simultană a acestor preparate cu Cymbalta®. Duloxetina nu trebuie oprită brusc; doza trebuie redusă încet în decurs de aproximativ 2 săptămâni pentru a reduce riscul de simptome de sevraj.
Doza zilnică de duloxetină de 60 mg costă între 2,35 și 3,50 CHF (în funcție de mărimea ambalajului). Doza zilnică obișnuită de venlafaxină (75 mg, Efexor® ER) costă între CHF 2.- și 3.10. Deoarece majoritatea inhibitorilor recaptării serotoninei sunt disponibili ca generice, aceștia costă mult mai puțin (de exemplu, o doză de 20 mg citalopram costă mai puțin de 1 franc).
cometariu
Bilanțul contabil pentru acest „instrument multifuncțional” este în mod clar negativ. Pe de o parte, nu s-a dovedit încă că duloxetina este mai eficientă decât alte medicamente adecvate pentru diferite indicații. Pe de altă parte, substanța se remarcă datorită numeroaselor sale efecte nedorite și potențialului său de interacțiune. De asemenea, în prezent nu este clar dacă riscul hepatotoxic al duloxetinei este de fapt mai mare decât se poate presupune pe baza studiilor clinice. De asemenea, având în vedere relația cu venlafaxina, despre care se știe că este un medicament problematic, nu se poate recomanda utilizarea duloxetinei.