Fenilcetonurie Dieta pe tot parcursul Forumului PTA
Copiii cu fenilcetonurie trebuie să urmeze o dietă strictă. Apoi, de obicei, se dezvoltă normal./Foto: Getty Images/Westend61
De obicei, enzima fenilalanină hidroxilază transformă aminoacidul fenilalanină în tirozină. Cu fenilcetonurie (PKU) acest proces este perturbat; fie pentru că coenzima tetrahidrobiopterină (BH4) nu este disponibilă în cantități suficiente (2%, PKU atipic), fie pentru că fenilalanina hidroxilaza nu este activă sau are doar activitate limitată (98%, PKU clasică).
Cauza bolii este o mutație a genei care codifică fenilalanina hidroxilaza. Se cunosc peste 400 de mutații diferite care sunt moștenite ca trăsătură autozomală recesivă. Boala apare doar la persoanele care au primit gena patologică de la ambii părinți. Apoi, pe de o parte, există o acumulare de fenilalanină și metaboliții săi metabolici în organism, pe de altă parte, există o deficiență a tirozinei și a compușilor formați din aceasta.
Deoarece fenilalanina este o componentă naturală a tuturor proteinelor alimentare, PKU se manifestă din momentul în care persoana afectată intră în contact cu alimentele care conțin proteine pentru prima dată: ca nou-născuți cu lapte matern sau lapte pentru sugari fabricat industrial. Apoi fenilalanina deplasează alți aminoacizi în competiția pentru capacitatea de transport de a traversa bariera hematoencefalică. În acest fel, biosinteza proteinelor din creier este perturbată: creierul nu crește suficient în dimensiune și creșterea craniană rămâne în urmă (microcefalie).
Până în a patra lună de viață, daunele au progresat atât de mult încât apar întârzieri de dezvoltare cu anomalii neurologice, cum ar fi neliniște, supraexcitabilitate și convulsii. Mai târziu, copiii ajung cu greu peste un coeficient de inteligență de 20. La adolescenți și adulți, nivelurile excesiv de ridicate de fenilalanină duc la deteriorarea bunăstării generale, cu concentrarea și uitarea afectate. Un miros neplăcut din piele și urină, care amintește de excremente de șoarece, este, de asemenea, tipic. Cauza sunt metaboliții acid fenilacetic (acetat de fenil), acid fenilpiruvic (fenilpiruvat) și acid fenilactic (fenilactat), la care se descompune fenilalanina ca alternativă.
În același timp, în PKU apar numeroase boli secundare, care sunt cauzate de lipsa tirozinei. Aminoacidul este un precursor pentru numeroase alte substanțe, inclusiv neurotransmițătorii DOPA, dopamină și catecolamine, hormonii tiroidieni L-triiodotironină (T3) și L-tiroxină (T4) și pigmentul melanină. Toate acestea nu sunt prezente într-un PKU sau nu sunt prezente în cantități suficiente. Fără dopamină, apare ceea ce este cunoscut sub numele de Parkinson juvenil. O deficiență a hormonilor tiroidieni este asociată cu diferitele simptome ale tiroidei subactive. Din cauza lipsei de melanină, cei afectați de PKU netratată au adesea pielea foarte deschisă, părul blond și ochii albaștri .
Imaginea completă a unui PKU a devenit rară în Germania. În 1969/1970, a fost introdus un screening cuprinzător pentru PKU, care permite diagnosticarea chiar și la nou-născuți. În acest scop, sângele călcâiului capilar sau sângele venos nativ este preluat de la copii cu vârsta cuprinsă între 48 și 72 de ore și examinat utilizând spectrometria de masă tandem. Potrivit celui mai recent raport al Societății germane de screening pentru nou-născuți, 71 PKU și 86 hiperfenilalaninemie au fost diagnosticate în acest fel în 2017. Prevalența pentru ambele boli a fost de aproximativ 1: 5000.
Strict limitat
Pacienții cu PKU trebuie să mănânce o dietă săracă în proteine. Carnea, peștele și produsele lactate sunt uneori tabu./Foto: Getty Images/Aamulya
Inima terapiei este o dietă pe tot parcursul vieții care limitează strict aportul de fenilalanină la nivelul de toleranță individuală. Cât de mult depinde de activitatea reziduală a fenilalaninei hidroxilazei. Prin urmare, nivelul fenilalaninei din sânge trebuie monitorizat îndeaproape, în special în primele câteva luni de viață, mai târziu la intervale mai lungi. Aceasta poate fi utilizată pentru a calcula câtă proteină naturală este permis să consume fiecare pacient care suferă de PKU. La sugari, acest lucru poate proveni din laptele matern. „Alăptarea parțială a fost recunoscută ca o opțiune gestionabilă. Laptele matern este în mod natural sărac în proteine și conține semnificativ mai puțină fenilalanină decât laptele de vacă ”, explică profesorul Dr. Clemens Kamrath în conversație cu PTA-Forum. Este șeful ambulatorului pentru boli congenitale metabolice de la Centrul de Pediatrie și Medicină pentru Adolescenți de la Spitalul Universitar Giessen. Cu fiecare masă, copiii primesc mai întâi exact cantitatea de lapte matern care corespunde toleranței lor personale la fenilalanină. În plus, există un amestec substitut de lapte fără fenilalanină disponibil ad libitum.
Chiar și în cazul copiilor mai mari, adolescenți și adulți, viața de zi cu zi se caracterizează prin analize de sânge, tabele nutriționale și calcule. În funcție de gravitatea bolii, aceasta poate însemna să eviți strict toate alimentele care conțin proteine pe viață. Apoi, nu numai carnea și mezelurile, laptele și produsele lactate sunt tabu, ci și produsele din cereale precum pâinea sau pastele. Necesitatea celor 19 aminoacizi rămași este apoi satisfăcută cu ajutorul unor alimente speciale. „Acest lucru nu este întotdeauna ușor în viața de zi cu zi”, spune Kamrath. Dar perseverența dă roade. Pentru că atunci cei afectați pot atinge o speranță de viață normală, fără consecințe asupra sănătății, un certificat de abandon școlar normal și calificări profesionale normale.
Suport medical
Pe lângă dieta strictă, există și medicamente la care mulți pacienți răspund bine. În 2008, Comisia Europeană a aprobat Kuvan ® pentru a fi comercializat în întreaga Uniune Europeană. Ingredientul său activ, sapropterina, este o copie sintetică a coenzimei BH4. Poate crește activitatea fenilalaninei hidroxilazei sau poate înlocui cofactorul lipsă în cazul deficitului de BH4. În acest fel, enzima își recapătă capacitatea de a transforma fenilalanina în tirozină, iar nivelul fenilalaninei din sânge scade. Kuvan este disponibil sub formă de tablete pentru soluție orală (100 mg) sau sub formă de pulbere (100 mg sau 500 mg) pentru a fi dizolvat în apă și băut. Kuvan este aprobat pentru pacienții cu PKU încă de la naștere.
Din iulie 2019, Palynziq® a fost disponibil și pentru pacienții cu PKU cu vârsta de 16 ani și peste. Ingredientul activ este enzima bacteriană pegvaliase, care poate descompune fenilalanina. Este pegilat, ceea ce înseamnă că rămâne în corp și funcționează mai mult. Primii pacienți vor fi tratați cu el în scurt timp la Spitalul Universitar Giessen. „Cursurile de instruire pentru personalul clinic consumă foarte mult timp”, explică Kamrath .
În plus față de reacțiile la locul injectării și durerile articulare, reacțiile de hipersensibilitate în special sunt posibile efecte secundare. Prin urmare, fiecare pacient trebuie monitorizat cu atenție timp de cel puțin 60 de minute după injecție. Inițial, primesc injecția săptămânal, ulterior zilnic. In cazul in care pacientii raspund, un nivel semnificativ de fenilalanina redusa in sange poate fi de asteptat dupa aproximativ sase luni, spune Kamrath. Palynziq este, prin urmare, deosebit de util pentru pacienții ale căror valori nu pot fi ajustate în mod adecvat cu alte tratamente.
Editarea genelor de vindecare
În modelul mouse-ului, PKU a fost deja vindecat. O echipă de cercetători de la Institutul Federal Elvețian de Tehnologie din Zurich și Spitalul de Copii din Zurich au reușit să ancoreze un complex Crispr/Cas9 (așa-numitele „foarfece genetice”) cu așa-numita citidină deaminază la locul mutației genice. Acolo foarfecele deschid local cele două șuvițe de ADN și convertesc perechea de baze defecte C-G în perechea de baze T-A care apare la indivizi sănătoși. Biosinteza proteinelor poate avea loc din nou pe firele de ADN corectate și sintetizează fenilalanina hidroxilaza.
Particularitatea acestei metode este eficiența sa: în timp ce rata de corecție era anterior de câteva procente, noul instrument de corecție a corectat până la 60 la sută din toate genele defecte din ficatul șoarecelui. Acest lucru a dus la concentrația de fenilalanină care se încadrează în intervalul normal și animalele nu mai prezintă semne de boală. Este posibil acest lucru și pentru oameni în viitor? Kamrath consideră că acest lucru este posibil pentru oameni în viitorul previzibil. „Sunt în curs primele studii de terapie genică umană”, a spus el.