Hepatita C spre tratament oral; FMC-HGE

obiective educaționale

Cunoașteți diferitele clase de antivirale
Cunoașteți noile terapii triple cu interferon
Care sunt rezultatele și siguranța medicamentelor orale pentru hepatita C
Definiți viitoare combinații de tratament oral pentru hepatita C cronică

Conflicte de interes

Vorbitor sau consultant pentru Abbvie, Boehringer Ingelheim, BMS, Galaad, Janssen, MSD, Novartis, Roche.

Introducere

Diferite clase de antivirale

Figura 1. Compararea profilurilor diferitelor antivirale directe

Au fost dezvoltate mai multe familii de inhibitori ai producției de noi genomi virali (replicare virală), utilizând diferite mecanisme. Analogii nucleotidici sau nucleozidici blochează sinteza lanțului ARN prin încorporarea în acesta de polimeraza virală (NS5B). Acești inhibitori ai polimerazei, cum ar fi sofosbuvirul, au o activitate antivirală puternică, pangenotipică, asociată cu o barieră de rezistență ridicată (Fig. 1). În schimb, inhibitorii non-nucleozidici ai polimerazei, cum ar fi deleobuvir, ABT-333 și BMS-791325, al căror mecanism de acțiune este o modificare a funcției catalitice a polimerazei printr-o schimbare conformațională, au, în general, o activitate antivirală mai puțin puternică. 1 și asociat cu o barieră de rezistență slabă (Fig. 1). Astfel, acești inhibitori non-nucleotidici ai polimerazei nu pot reprezenta pilonul unei combinații antivirale, ci mai degrabă sunt molecule adăugate utilizate adesea ca a treia moleculă a unei combinații antivirale orale.

Proteina virală NS5A joacă un rol important în reglarea activității catalitice a polimerazei. Inhibitorii proteinei NS5A, cum ar fi daclatasvir, ledipasvir, ABT-267 și PPI-668, au o activitate antivirală puternică, care este aproape pangenotipică, dar aceasta poate varia de la o moleculă la alta și de la genotip la genotip. Bariera genetică împotriva rezistenței acestor molecule este ridicată, cu excepția genotipului 1a (Fig. 1). Inhibitori NS5A de a doua generație, cum ar fi MK8742, sunt în curs de dezvoltare și se crede că au o activitate antivirală puternică și o barieră de rezistență ridicată pentru toate genotipurile.

În cele din urmă, inhibitorii ciclofilinei inhibă replicarea virală prin blocarea activității unei proteine HCV, ci prin inhibarea ciclofilinei A, o proteină gazdă prezentă în hepatocite, care interacționează cu proteina NS5A și polimeraza virală. Activitatea antivirală este puternică și pangenotipică, deoarece mecanismul de acțiune nu vizează VHC. Bariera împotriva rezistenței este ridicată și aceste molecule care inhibă ciclosporina A sunt lipsite de activitate imunosupresivă anti-calcineurină.

Noi terapii triple cu interferon

Inhibitori de protează

Inhibitorii de protează din al doilea val al primei generații vor înlocui în curând telaprevirul și boceprevirul din cauza eficacității cel puțin similare, o proporție de pacienți care pot beneficia de un curs mai scurt de tratament, un profil de toleranță mai bun și o administrare mai simplă (o dată pe zi).

Figura 2. Eficacitatea terapiei cu interferon pegilat, ribavirină și simeprevir triplu la pacienții naivi și recidivanti

Această triplă terapie este în prezent evaluată la pacienții infectați cu genotipul 4. O analiză intermediară a arătat că aproape 90% dintre pacienții naivi și recidivanti au fost eligibili pentru un tratament scurt de 24 de săptămâni și că rata SVR a fost mai mare de 90% la acești pacienți. Rezultatele finale ale acestui studiu de fază III vor fi cunoscute în 2014.

Pe scurt, terapia triplă a interferonului alfa pegilat, ribavirină și simeprevir urmează să primească autorizație de introducere pe piață în 2014 și va deveni unul dintre noile tratamente de referință pentru hepatita cronică C genotip 1 și 4. O strategie de tratament ghidată prin răspuns va fi aplicată în pacienți naivi și recidive non-cirotice, durata tratamentului fiind scurtă (24 de săptămâni) în cazul unui răspuns virologic rapid. În toate celelalte cazuri, durata tratamentului va rămâne clasică 48 de săptămâni.

Au fost testați și alți inhibitori de protează din a doua generație de primă generație și inhibitorul de a doua generație (MK5172), în combinație cu interferon pegilat și ribavirină. Au fost observate rezultate interesante în timpul acestor studii, dar, în viitor, utilizarea acestor inhibitori de protează va fi în combinații orale și nu în combinație cu interferon pegilat și ribavirină.

Inhibitor nucleotidic polimerazic

SVR a fost raportat, de asemenea, la 96% din cei 28 de pacienți infectați cu genotipul 4 și la cei 7 pacienți infectați cu genotipurile 5 și 6 (Fig. 3).

Figura 3. Eficacitatea terapiei cu interferon pegilat, ribavirină și sofosbuvir triplu la pacienții naivi

În cele din urmă, această terapie triplă a fost evaluată la pacienții infectați cu genotipurile 2 și 3 care nu au reușit terapia duală pegilată. Numărul total de pacienți, precum și cel al cirozelor au fost mici, dar 93% până la 100% (genotipul 2) și 83% (genotipul 3) dintre aceștia au eliminat VHC, sugerând interesul acestei strategii pentru genotipul 3, combinațiile orale fiind foarte eficient pentru genotipul 2.

Pe scurt, sofosbuvir va primi autorizație de introducere pe piață în 2014 și această triterapie, foarte eficientă, scurtă (12 săptămâni pentru toți pacienții), ușor de administrat, bine tolerată va deveni unul dintre tratamentele de referință pentru hepatita C pentru toate genotipurile., Cu excepția genotipului 2.

Inhibitor NS5A

Rezultatele terapiei triple care combină interferon pegilat, ribavirină și daclatasvir (un inhibitor NS5A o dată pe zi) sunt limitate și provin în principal din studiile de fază IIb. La pacienții naivi infectați cu un genotip 1, RVS a fost raportată la aproximativ 65% dintre pacienți (30% câștig comparativ cu biterapia pegilată). Beneficiul a fost mai pronunțat pentru genotipul 1b, 87% față de 31%, decât pentru genotipul 1a, 58% față de 38%. Această diferență poate fi explicată printr-o barieră de rezistență mai mare pentru genotipul 1b decât pentru genotipul 1a. Pacienții care au primit un tratament scurt de 24 de săptămâni (răspuns virologic rapid) au eliminat VHC în 83% din cazuri. Toți cei doisprezece pacienți infectați cu un genotip 4 tratați cu această terapie triplă (daclatasvir 60 mg/zi) au eliminat VHC. În general, profilul de siguranță a fost similar între brațele de terapie triplă și brațul de control. La pacienții pretratați, ratele SVR nu sunt cunoscute, iar ratele de răspuns în săptămâna 12 de tratament au fost de numai 57% și, respectiv, 34% la pacienții cu răspuns parțial și nul, sugerând că această terapie triplă nu este potrivită pentru acești pacienți cu deficiență.