Hepatită; Mai multe Ediția 12016 Hepatita C vindecată Ce urmează?

Astăzi, SVR 12 reprezintă un moment crucial pentru evaluarea rezultatului terapiei, dar cum merge de aici pentru diferitele grupuri de pacienți? Cine mai trebuie să fie observat în mod regulat? Ce trebuie controlat?

În anii terapiilor cu PEG-IFN și ribavirină, s-a demonstrat deja că un SVR 12, adică absența ARN-VHC la 12 săptămâni după terminarea terapiei, indică o vindecare a hepatitei cronice C cu o certitudine ridicată 1. O recurență a ARN-VHC după SVR12 a fost deja văzută acolo mai ales ca un semn de reinfecție și nu ca o recidivă târzie. Trebuie adăugat că nu toate studiile din acel moment ar putea fi bazate pe date fiabile de secvențiere a virusului.

Ulterior este posibilă recăderea VHC ?

Astăzi, FDA americană și europeană și EMA sunt de acord că SVR12 este utilizat ca obiectiv final al studiilor care vizează vindecarea. Recomandarea EASL încă actuală pentru 2015 (2016 va urma în septembrie) face din prezența unui SVR48 o condiție pentru confirmarea absolută a unei cure de la HCV 2. Dar în practica clinică de zi cu zi, SVR4 cu testele ARN-VHC disponibile astăzi după terapia DAA este un moment foarte sigur și fiabil pentru a vindeca hepatita cronică C. În cazuri individuale, totuși, a fost descrisă o recidivă după SVR4. Evaluarea finală a acestor cazuri pare dificilă, dar analizele filogenetice permit concluzia că în cazuri individuale este posibilă o recidivă tardivă după SVR4 3,4 .

Adică, o recidivă conform SVR4 este o excepție extrem de rară. Diferite cohorte din viața reală care au fost prezentate la EASL 2016 ilustrează magnitudinea: La 885 de pacienți ai unei cohorte din viața reală monocentrică, 92% dintre aceștia au realizat SVR12 cu terapii DAA (analiza ITT), nici o singură recidivă după SVR4 detectat 4. O recidivă după SVR12 este și mai rară. Studiile arată o concordanță foarte mare de> 99% pentru datele SVR12 și SVR24 pentru cursul următor 5 .

Figura 1: Estimări combinate ale riscului de recurență a VHC pe 5 ani în conformitate cu SVR 12 (reinfecție versus recădere tardivă). Se arată, de asemenea, numărul de studii pe care se bazează aceste estimări. Simmons și colab., CID 2016: 62: 683-94

Rezolvarea fibrozei/cirozei?

Reversibilitatea fibrozei a fost demonstrată într-o mare varietate de scenarii de boli hepatice în sensul unei „dovezi de principiu”. La pacienții cu hepatită C, după SVR, inactivare, senescență sau apoptoză a celulelor stelate hepatice și miofibroblaste, poate crește activitatea colagenazei și repopularea hepatocitelor și remodelarea structurilor microvasculare în ficat, ceea ce duce în cele din urmă la degradarea matricei extracelulare și este cunoscută sub numele de regresie a fibrozei 7 .

Până în prezent, însă, există doar puține date de la pacienții cu VHC vindecați cu biopsii hepatice asociate pentru a investiga cantitativ evoluția fibrozei mai precis. Într-un studiu japonez pe 183 de pacienți cu SVR, biopsiile hepatice asociate au arătat o regresie medie a fibrozei de 0,28 unități pe an după 3,7 ani 8. Un alt studiu pe 49 de pacienți cu SVR cu biopsii asociate a arătat o imagine similară. A existat regresie la 80% și nici o ameliorare a fibrozei la 20% dintre pacienți la 62 de luni după terminarea terapiei 9. Într-un al treilea studiu publicat recent pe 97 de pacienți cu SVR, a existat o regresie a fibrozei în 45% din cazuri, o imagine stabilă în 48% și o progresie a fibrozei la 6% dintre pacienții examinați la 5,8 ani după terminarea terapiei 10 . În acest studiu, incidența cumulativă a carcinoamelor hepatocelulare (HCC) a fost, de asemenea, semnificativ mai mare în subgrupul de pacienți cu fibroză progresivă (33% versus 4%).

Figura 2: Progresia și regresia fibrozei în hepatita cronică C. De la Gonzalez HC, Duarte-Royo A. Cura virologică a hepatitei C: impact asupra fibrozei hepatice și a rezultatelor pacientului. Curr Gastroenterol Rep 2016; 18:32

Astfel, regresia fibrozei după SVR pare nu numai a fi un proces foarte lent, ci și a fi un proces eterogen, neuniform, care până acum a fost dificil de prezis individual. Aceste studii susținute de puncția hepatică sunt confirmate de alte date neinvazive ale studiului cu Fibroscan 11. Cu toate acestea, trebuie menționat faptul că măsurătorile elasticității ficatului nu pot face diferența între scăderea inflamației (microedem) și regresia reală a fibrozei.

Măsura în care ciroza hepatică completă este reversibilă după SVR va rămâne probabil o problemă de dispută în următorii câțiva ani. În ciuda diverselor tehnici de investigație, studiile au produs până acum un spectru foarte larg de rezultate. O regresie observată a cirozei este adesea compensată de o modificare nedetectabilă. Cu toate acestea, opinia unanimă din literatura de specialitate pare acum că, în cazuri individuale, este posibilă o regresie a cirozei cu dispariția micro-șunturilor, o reducere a conținutului de colagen și așa-numita remodelare a ficatului în câțiva ani după SVR (revizuită în 16). Cu toate acestea, marea majoritate a pacienților cu ciroză nu pare să prezinte o regresie reală16. Acest aspect este important în viața de zi cu zi pentru monitorizarea ulterioară a acestor pacienți (vezi mai jos).

Cursul fibrozei pare, de asemenea, declanșat de influența pozitivă sau negativă a altor comorbidități asociate ficatului, cum ar fi consumul de alcool, obezitatea, steatoza și diabetul zaharat (Fig. 2).

Morbiditate asociată ficatului

Figura 3: Supraviețuirea pacienților cu SVR fără ciroză este comparabilă cu cea a populației normale. Van der Meer A, Wedemeyer H, Feld JJ și colab. JAMA 2014; 312: 1927-28

Încă din perioada de interferon, s-a descris că riscul de morbiditate și mortalitate legat de ficat scade după vindecarea de la hepatita C în comparație cu pacienții tratați fără succes. Cel mai recent, van der Meer și co-autori în 2014 au arătat 12 că, după un SVR, supraviețuirea globală a pacienților cu VHC nu mai diferă de un grup de populație asociat vârstei și sexului fără SVR - cu toate acestea, această observație se aplică doar pacienților fără ciroză (Fig. 3).

Într-o meta-analiză publicată recent a peste 33.000 de pacienți cu VHC tratați cu succes 13, mortalitatea la 5 ani în cohorta totală a fost de 1,98%, comparativ cu 4,9% în subgrupul de pacienți cu ciroză. Riscul de a dezvolta CHC după 5 ani a fost de 2,9% în totalul cohortei, dar de 5,3% în grupul cu ciroză. Într-o cohortă scoțiană de 1215 pacienți tratați cu VHC, comparativ cu un grup de populație normală, riscul de morbiditate pentru spitalizarea asociată cu ficatul a fost de 10,5 ori mai mare la pacienții cu ciroză conform SVR și de 5,9 ori mai mare la pacienții fără ciroză conform SVR 14. În cele din urmă, datele dintr-un studiu taiwanez pe 642 de pacienți cu VHC vindecați au arătat un risc de 5 ani de a dezvolta HCC de 22,6% la cirotici față de 3,2% la pacienții necirotici 15 .

Aceste date arată în mod clar că pacienții cu ciroză înainte de terapia cu VHC continuă să aibă un risc crescut de morbiditate și mortalitate chiar și după vindecarea de hepatită C și că trebuie incluse programe de supraveghere direcționate. Chiar dacă factorii determinanți ai dezvoltării HCC după SVR nu au fost descifrați, cofactorii precum consumul de alcool, diabetul, NASH și steatoza par să joace un rol pe lângă severitatea bolii de bază 16 .

Recomandări de supraveghere

AASLDEASLAPASL

Metoda de screening	S.U.A.	S.U.A.	SUA și AFP
Interval (luni)	Al 6-lea	Al 6-lea	Al 6-lea

Figura 4: Cum se examinează - recomandări internaționale de orientare de la AASLD, EASL și
APASL

EASL recomandă un screening HCC nelimitat pentru pacienții cu ciroză, precum și pentru pacienții cu fibroză avansată, de obicei la intervale de șase luni, de asemenea, după SVR. Motivul acestui interval de screening: timpul mediu de dublare al unui HCC este de aproximativ 140-200 de zile. Un interval de screening de 12 luni ar reduce sensibilitatea screeningului cu aproximativ 20% (de la aproximativ 70% la 50%) 17. Determinarea suplimentară a markerului alfa-fetoproteinei (AFP) este din ce în ce mai controversată datorită specificității sale scăzute. Spre deosebire de orientările APASL din Asia, actualele orientări europene EASL și AASLD americane nu mai recomandă această prevedere (Fig. 4). Cu toate acestea, determinarea AFP este încă efectuată în mod obișnuit în multe locuri (de asemenea, în instituția autorului), deoarece scăderile repetate în cazuri individuale pot dezvălui dezvoltarea precoce a tumorii.

De asemenea, se recomandă supravegherea regulată a HCC, indiferent de gradul de fibroză, dacă există comorbidități precum abuzul de alcool și diabetul 2. Hipertensiunea portală este un factor de risc puternic pentru dezvoltarea HCC 18. Acești pacienți ar trebui să fie examinați cu atenție; intervale de trei luni sunt în prezent discutate pentru acest subgrup. Cu toate acestea, în practica clinică de zi cu zi, acest lucru ar duce la o muncă suplimentară considerabilă.

Viitorul va arăta dacă pacienții cu VHC cu ciroză avansată, care nu au putut fi tratați în timpul perioadelor IFN, dar care pot fi vindecați acum cu DAA, în multe cazuri, au nevoie de o monitorizare HCC separată și mai atentă după SVR. Pentru acest grup de pacienți cu ciroză doar compensată marginal, este încă neclar cât de mare este beneficiul efectiv al vindecării de la hepatita C în ceea ce privește reducerea morbidității și mortalității. Viitoarele studii pe termen lung vor răspunde la această întrebare. Recomandările EASL descriu în mod explicit situația SVR în ciroza avansată, dar din cauza lipsei de date fiabile nu există nicio diferență față de celelalte populații de pacienți. În mod similar, până în prezent nu există recomandări privind o strategie de monitorizare posibil redusă pentru pacienții cu SVR care au avut o regresie detectabilă a fibrozei.

Risc crescut de HCC conform DAA?

La EASL 2016 și în revistele hepatologice relevante, o observație este discutată în prezent foarte controversat: în două studii din Spania și Italia 19.20, HCC au fost observate din nou într-un stadiu incipient la pacienții cu ciroză avansată și tratați anterior HCC după terapii DAA de succes. În termen de șase luni de la sfârșitul terapiei, o treime dintre pacienți a prezentat o reapariție precoce neașteptată a tumorilor hepatice. Acest risc a fost, de asemenea, arătat în ambele studii după eradicarea VHC.

În epoca interferonului, riscul de cancer hepatic după vindecarea VHC a fost semnificativ redus, probabil și din cauza efectului IFN imunomodulator și, în sensul cel mai larg, anticancerigen. Un efect cancerigen direct al noilor DAA, care sunt utilizate doar pentru o perioadă scurtă de timp, nu este încă cunoscut, nici din studii clinice, nici din studii preclinice. Toate terapiile DAA sunt, de asemenea, menționate ca efect de clasă; pacienții din studiile menționate au primit regimuri de terapie foarte diferite. O presupunere aici ar putea fi în direcția unui mecanism de evacuare imună a celulelor tumorale. După eliminarea rapidă a VHC și a stimulilor puternici pentru regenerare și proliferare în ficat, care a fost deja deteriorat, lipsesc simultan suficiente semnale de moarte celulară induse de imunitate.

Observațiile făcute până acum sunt limitate la pacienții cu ciroză și HCC tratați anterior. Cu toate acestea, în studiul realizat de Buonfiglioli și colab.20, au fost detectate noi HCC la 3% dintre pacienți la șase luni de la sfârșitul terapiei.

Cu toate acestea, din 2014, spre deosebire de vârsta interferonului, pacienții cu ciroză semnificativ mai avansată în stadiul Child Pugh B sau chiar C au avut șansa de a elimina cu succes VHC datorită terapiilor DAA foarte bine tolerate. Astfel, în următorii câțiva ani vom găsi probabil mai mulți pacienți cu complicații legate de ciroză, inclusiv HCC, în statisticile pacienților cu VHC tratați „cu succes”, deoarece există probabil un „punct de revenire” mai precis definit pentru pacienții cu ciroză decompensată dincolo de care un beneficiu general pentru fiecare pacient individual pare îndoielnic 21
. Acest aspect este probabil independent de observațiile descrise anterior în cele două studii, dar se referă la riscul individual în ciroza avansată.

Interesant este faptul că alte două studii publicate recent nu arată nicio dovadă a unei rate crescute de HCC la pacienții cu ciroză avansată sau decompensată 22,23, ceea ce înseamnă că această discuție foarte importantă nu a fost încă decisă și trebuie cu siguranță continuată. În consecință, Agenția Europeană a Medicamentului EMA a preluat aceste observații în aprilie 2016 și a dispus o anchetă sistematică a acestor cazuri de HCC pentru toate DAA-urile 24 .

Prof. Dr. med. Jörg Petersen
Institutul IFI
Lohmühlenstrasse 5
20099 Hamburg
Literatura de la autor

Mesaje

Verificare 35

22 noiembrie 2020: screening pentru hepatita B și C noua parte a controlului de sănătate

---