Hiperuricemie asimptomatică Există un prag peste care tratamentul trebuie administrat CFD online

Un pacient în vârstă de 67 de ani cu diabet zaharat de tip 2, stare după Infarctul miocardic și stentarea ramului interventricular anterior (RIVA, LAD), hipertensiunea arterială și hipertrigliceridemia sunt prezentate medicului generalist pentru un control. Acidul uric din ser este de 11,6 mg/dl. Până în prezent nu există atacuri de gută sau pietre la rinichi. Nu există tulpină genetică cunoscută pentru gută. Dacă acest pacient trebuie tratat cu alopurinol, de exemplu, pentru a preveni viitoarele manifestări de gută și/sau pentru a influența pozitiv riscul lor cardiovascular sau renal?

Există o lipsă flagrantă de studii de înaltă calitate care examinează tratamentul medicamentos preventiv al hiperuricemiei asimptomatice. Indicațiile disponibile până acum pentru un posibil efect pozitiv sunt cel mai bine ipoteze. Având în vedere sindromul de hipersensibilitate alopurinol rar, dar potențial fatal, ar trebui să se abțină de la terapia cu alopurinol pentru hiperuricemia asimptomatică. Acest lucru se aplică și nivelurilor foarte ridicate de acid uric din ser.

fundal

Recomandarea de acțiune S1 a DEGAM recomandă în general să se abțină de la tratamentul medicamentos în hiperuricemia asimptomatică [1]. Nu există nicio afirmație explicită asupra nivelurilor foarte ridicate de acid uric. Cu toate acestea, în realitatea asistenței medicale germane, aproximativ 60% dintr-o cohortă de medici generaliști chestionați în Renania de Nord-Westfalia tratează și pacienții asimptomatici fără atacuri de gută anterioare, dacă nivelul acidului uric este peste 8 mg/dl [2]. Motivele posibile pentru acest lucru sunt, pe de o parte, prevenirea primară a atacurilor de gută și a manifestărilor depozitelor de urate (urolitiază, formarea tofului) și, pe de altă parte, prevenirea evenimentelor cardiovasculare și a insuficienței renale. Doctorilor li se pare greu să-i lase pur și simplu netratați, mai ales cu niveluri foarte ridicate de acid uric.

Se pune întrebarea dacă tratamentul medicamentos care scade acidul uric poate preveni de fapt manifestarea gutei sau dacă acest tratament are un efect benefic asupra obiectivelor cardiovasculare sau a insuficienței renale progresive.

Studii curente

În 2014, au fost publicate recomandări multinaționale bazate pe dovezi pentru diagnosticarea și gestionarea gutei [3]. Această căutare sistematică a literaturii a reușit să identifice doar trei studii pe tema prezentată mai sus (cu un număr mic de cazuri, niciunul dintre cele trei nu a găsit avantaje semnificative pentru tratamentul hiperuricemiei asimptomatice). Din acest motiv, ne-am limitat căutarea la perioada începând cu 2013. Am efectuat o căutare nesistematică în literatura de specialitate în Medline/Pubmed și în Cochrane Database of Systematic Review folosind următorii termeni de căutare: hiperuricemie asimptomatică, tratament sau terapie medicamentoasă, alopurinol sau febuxostat, boli renale sau insuficiență renală sau boli renale cronice, prevenirea artritei bune sau a evenimentelor cardiovasculare. Doar câteva lucrări care se ocupă de acest subiect au putut fi identificate.

Rezultate

Într-un studiu controlat randomizat, deschis, de trei ani, fără înregistrarea studiului și un obiectiv primar predefinit, un grup de lucru chinez a examinat efectul tratamentului cu alopurinol asupra funcției renale la 176 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și hiperuricemie asimptomatică [4]. O scădere semnificativ mai mică a GFR a fost înregistrată în grupul cu alopurinol (-0,8 ml/min comparativ cu -4,9 ml/min în grupul de control), iar proporția pacienților cu nefropatie diabetică recent dezvoltată a fost mai mică sub alopurinol ( 8,0% versus 13,6% în grupul de control). Cu toate acestea, această diferență nu a fost semnificativă, pe care autorii o atribuie în primul rând numărului insuficient de cazuri din studiu. De fapt, o reducere absolută a riscului de 5,6% și, prin urmare, un număr necesar pentru a trata 18 - confirmat de un studiu de înaltă calitate cu un număr mare de cazuri - ar fi un argument puternic în favoarea tratamentului. Cu toate acestea, acest studiu cu un număr mare de cazuri ar trebui să îndeplinească și celelalte criterii de calitate ale unui ECR de înaltă calitate, adică dublu-orb cu control placebo și un obiectiv primar predefinit.

Într-o altă publicație a aceluiași studiu, autorii raportează o îmbunătățire a grosimii intima-medii a arterei carotide din grupul cu alopurinol comparativ cu martorii [5]. În afară de deficitele de calitate menționate mai sus, această publicație nu oferă nicio dovadă a rezultatelor relevante pentru pacienți.

Într-un studiu controlat randomizat publicat în 2010, efectul alopurinolului asupra funcției renale și rata evenimentelor cardiovasculare a fost investigat la 113 pacienți cu insuficiență renală cronică cunoscută (GFR 60 ml/min) [6]. În grupul de control, s-a înregistrat o scădere semnificativă a GFR comparativ cu grupul cu alopurinol (+1,4 ml/min sub alopurinol comparativ cu –3,6 ml/min în grupul de control). Nu a existat nicio diferență între cele două grupuri în ceea ce privește noile cerințe de dializă (doar un caz fiecare). Evenimente cardiovasculare au apărut la 12,3% dintre pacienții tratați cu alopurinol și la 26,8% dintre pacienții martor (p = 0,039). Cu toate acestea, studiul are unele erori fatale, ceea ce invalidează rezultatele. În primul rând, studiul nu a fost înregistrat. În măsura în care se poate vedea din publicație, nu a fost specificat în prealabil niciun punct final principal. Definiția evenimentului cardiovascular nu corespunde standardului internațional (de exemplu, insuficiența cardiacă și aritmiile au fost, de asemenea, considerate ca „evenimente”).

Recent a fost publicată o urmărire de 5 ani a acestui ECR, în care au fost raportați 107 din cei 113 pacienți inițiali [7]. Pe întreaga perioadă, au existat 16 (28%) evenimente cardiovasculare în grupul cu alopurinol și 23 (41%) în grupul de control. După ajustarea pentru variabilele de confuzie, raportul de pericol a fost de 0,43 (IÎ 95% 0,21-0,88, p = 0,02). Cu toate acestea, rămâne în întuneric ce variabile de confuzie au fost luate în considerare și aparent o definiție diferită a evenimentelor cardiovasculare a fost utilizată în studiul de urmărire, deoarece adăugarea numerelor din ambele publicații este altfel incorectă. Cele două grupuri nu au diferit în ceea ce privește mortalitatea din toate cauzele (30,3% pentru alopurinol, 33,9% pentru grupul de control).

Nu am putut identifica un studiu controlat randomizat care a investigat efectele preventive ale tratamentului medicamentos care scade acidul uric asupra incidenței manifestării gutei la pacienții cu hiperuricemie asimptomatică. Într-un studiu retrospectiv de cohortă s-a arătat că riscul de a dezvolta gută acută crește odată cu nivelul inițial de acid uric. Într-o perioadă de urmărire de șapte ani și jumătate, doar 0,1% dintre pacienții cu un nivel inițial de acid uric sub 7 mg/dl au avut un atac de gută. Cu acid uric între 7 și 8,4 mg/dl, incidența gutei în perioada de observație a fost de 1,5%, între 8,5 și 9,9 mg/dl a fost de 12,5% și peste 10 mg/dl a fost de 45, 5%. Nivelurile de acid uric peste 10 mg/dl ar fi, prin urmare, asociate cu o incidență anuală de 6%. Din păcate, se poate ghici doar ce proporție dintre aceste atacuri de gută ar putea fi prevenită prin terapia profilactică de scădere a acidului uric. Un studiu controlat randomizat de înaltă calitate ar trebui efectuat aici pentru a obține claritate.

Având în vedere faptul că un prim atac de gută este dureros și inconfortabil, dar nu pune viața în pericol, riscul și costurile terapiei medicamentoase preventive sunt în prim plan. Într-un editorial din JAMA, autorii se pronunță în mod clar împotriva tratamentului hiperuricemiei asimptomatice cu alopurinol [8]. Aceștia raportează zece cazuri de efecte secundare grave, unele cu consecințe fatale ale sindromului de hipersensibilitate alopurinol, care este de așteptat în aproximativ 8 din 100.000 de cazuri [9]. Cu toate acestea, este uimitor faptul că autorii permit trei excepții pentru tratamentul cu alopurinol al hiperuricemiei asimptomatice:

1. Cu niveluri de acid uric de 13 mg/dl la bărbați și 10 mg/dl la femei, deoarece atunci se presupune că progresul insuficienței renale poate fi influențat pozitiv. Un articol de recenzie narațională din 2002 este prezentat aici ca fundamentare a literaturii - complet inadecvat.

2. Cu excreție de acid uric mai mult de 1.100 mg/zi în urină. Această excepție este justificată de două studii discutabile din 1974 și 1986.

3. La pacienți înainte de radio sau chimioterapie pentru a preveni sindromul de liză tumorală. Studiul de caz din 1974 este folosit și pentru această excepție.

Deci, nu puteți respecta regulile de excepție ale acestor autori care încalcă orientările actuale.

În general, există o lipsă notabilă de studii de înaltă calitate, astfel încât în prezent nu există dovezi concludente care să justifice tratamentul hiperuricemiei asimptomatice. Conexiunea epidemiologică probabil lipsă dintre hiperuricemie ca factor de risc și evenimente cardiovasculare, după cum sa demonstrat recent în două mari cohorte scandinave [10], vorbește împotriva scăderii preventive a acidului uric pe bază de medicamente. Recomandarea de a nu trata medicamentele se aplică aparent și nivelurilor foarte ridicate de acid uric, chiar dacă aici este de așteptat o incidență viitoare ridicată a atacurilor de gută.

1. Engel B, Prautzsch H. DEGAM S1 recomandare de acțiune: atacuri frecvente de gută și gută cronică. www.degam.de/files/Inhalte/Leitlinien-Inhalte/Dokumente/S1-Handlungsempfänger/S1-HE_chronische%20 Gicht_Langfassung_2.pdf (accesat ultima dată pe 23 noiembrie 2015)

2. Engel B, Bleckwenn M, Weckbecker K. Cum tratează medicii generaliști guta? Rezultatele unui sondaj în NRW. Z Allg Med 2014; 90: 277-281

3. Sivera F, Andreas M, Carmona L și colab. Recomandări multinaționale bazate pe dovezi pentru diagnosticarea și gestionarea gutei: integrarea revizuirii sistematice a literaturii și a opiniei experților a unui grup larg de reumatologi în inițiativa 3e. Ann Rheum Dis 2014; 73: 328-335

4. Liu P, Chen Y, Wang B și colab. Tratamentul cu alopurinol îmbunătățește funcția renală la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și hiperuricemie asimptomatică: studiu controlat paralel, randomizat, de 3 ani. Clin Endocrinol 2015; 83: 475-482

5. Liu P, Wang H, Zhang F și colab. Efectele alopurinolului asupra grosimii carotide intima-medii la pacienții cu diabet de tip 2 și hiperuricemie asimptomatică: un studiu randomizat, controlat în paralel, de trei ani. Intern Med 2015; 54: 2169-2137

6. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, și colab. Efectul alopurinolului asupra progresiei bolii cronice renale și a riscului cardiovascular. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1388-1393

7. Goicoechea M, Garcia de Vinuesa S, Verdalles U, și colab. Alopurinol și progresia CKD și a evenimentelor cardiovasculare: urmărirea pe termen lung a unui studiu controlat randomizat. La J Kidney Dis 2015; 65: 543-549

8. Carnovale C, Venegoni M, Clementi E. Excesul de utilizare a alopurinolului în hiperuricemia asimptomatică. Un moment didactic. JAMA Medicină internă 2014; 174: 1031-1032

9. Gutierrez-Marcias A, Lizzaralde-Palacious E, Martinez-Odriozola P, și colab. Sindromul de hipersensibilitate fatală la alopurinol după tratamentul hiperuricemiei asimptomatice. BMJ 2005; 331: 623-624

10. Palmer ™, Nordestgaard BG, Benn M și colab. Asocierea acidului uric plasmatic cu boala cardiacă ischemică și tensiunea arterială: analiză mendeliană de randomizare a două cohorte mari. BMJ 2013; 347: f4262