Inhibarea Roflumilast PDE-4 ca un nou principiu terapeutic

Dr. med. Claudia Borchard-Tuch, Zusmarshausen

principiu

Cu roflumilast (Daxas®), un nou medicament antiinflamator oral pentru tratamentul bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC) a fost aprobat în iulie 2010. Roflumilast este indicat pentru terapia pe termen lung la adulții cu BPOC severă și bronșită cronică și cu antecedente de exacerbări frecvente în plus față de terapia bronhodilatatoare. La acești pacienți, ingredientul activ realizează o reducere a ratei de exacerbare și o îmbunătățire suplimentară a funcției pulmonare. Trebuie remarcat faptul că roflumilast nu este un bronhodilatator direct și, prin urmare, nu este adecvat ca medicament de urgență. La un simpozion organizat de Nycomed în iulie 2010 la Baden-Baden, datele din studiile relevante pentru aprobare au fost prezentate.

Neutrofilele și eozinofilele, macrofagele, celulele epiteliale și limfocitele T sunt implicate în inflamația bronșică în boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC). Activitatea celulelor inflamatorii este controlată de o cascadă de reacții biochimice intracelulare. Adenozin monofosfatul ciclic (AMPc) activează enzimele care inhibă funcția celulelor inflamatorii. În celulele inflamatorii și celulele structurale, nivelurile de AMPc sunt controlate de enzima fosfodiesterază (PDE) 4, care catalizează defalcarea AMPc. Mecanismul de acțiune al roflumilastului (Daxas ®) se bazează pe o inhibare directă a fosfodiesterazei-4 cu o creștere ulterioară a concentrației intracelulare de AMPc. Corelații clinici ai acestui mecanism sunt funcția pulmonară îmbunătățită și o reducere a ratei de exacerbare.

Farmacocinetica

Roflumilast are o biodisponibilitate absolută de 79% după o singură doză orală de 500 µg. Legarea proteinei plasmatice a roflumilastului și a metabolitului său principal roflumilast N-oxid este de aproximativ 99 și, respectiv, 97%. Volumul de distribuție a substanței lipofile este mare la aproximativ 2,9 l/kg, cu un singur aport de 500 µg.

Roflumilastul este supus unui metabolism intens în faza I (prin izoenzime ale citocromului P450, în special CYP3A4 și CYP1A2) și reacții de fază II (conjugare). Timpul mediu de înjumătățire plasmatică eficientă al roflumilastului este de aproximativ 17 ore, cel al principalului metabolit roflumilast-N-oxid, care este și antiinflamator, este de aproximativ 30 de ore. Aproximativ 70% din eliminare are loc pe cale renală sub formă de metaboliți inactivi. În intervalul de doză cuprins între 250 și 1000 µg, farmacocinetica roflumilastului și a principalului său metabolit sunt proporționale cu doza.

Interacțiuni medicamentoase

Nu există dovezi ale unei interacțiuni a roflumilastului cu budesonida glucocorticoidă inhalabilă și beta2-simpatomimetice inhalabile salbutamol și formoterol, care sunt utilizate în mod obișnuit în BPOC. De asemenea, nu au existat interacțiuni cu antagonistul receptorului cisteinil leucotriene 1 (CysLT1) montelukast sau cu digoxină, sildenafil, warfarină și midazolam.

Când teofilina a fost administrată în același timp, s-a constatat o inhibare totală a PDE-4 crescută cu 8% - nu este recomandată însoțirea terapiei pe termen lung cu teofilină din cauza datelor insuficiente.

Studiile de interacțiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi fluvoxamina și inhibitori combinati ai CYP3A4/Cyp1A2, cum ar fi cimetidina, au arătat o inhibare semnificativ crescută a PDE-4. În consecință, utilizarea simultană a acestor substanțe poate duce la creșterea expunerii și a intoleranței la roflumilast. Dimpotrivă, aportul simultan al inductorului enzimatic rifampicină a dus la o inhibare totală redusă a PDE-4 - administrarea unor inductori puternici ai citocromului P450 precum fenobarbital, carbamazepină sau fenitoină poate reduce efectivitatea roflumilastului.

Studii clinice

Roflumilast versus placebo

Aprobarea roflumilastului se bazează pe rezultatele mai multor studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de fază III, inclusiv cele două studii de un an M2-124 și M2-125, în care au fost în total peste 3000 de foști sau actuali fumători (cel puțin 20 de ani de pachet) au fost incluși peste 40 de ani cu BPOC severă până la foarte severă și bronșită cronică. Capacitatea de o secundă (FEV1) a participanților la studiu a fost mai mică de 50% din valoarea țintă după administrarea unui bronhodilatator. Toți pacienții au avut cel puțin o exacerbare în anul precedent care a necesitat terapie cu glucocorticoizi și/sau spitalizare.

Pacienții au primit 500 μg de roflumilast sau placebo o dată pe zi pe cale orală timp de 52 de săptămâni. Mai mult, un beta2-simpatomimetic cu acțiune scurtă (RABA) ar putea fi utilizat ca medicament la cerere. O terapie existentă cu un beta2-simpatomimetic cu acțiune lungă (LABA) ar putea fi continuată; anticolinergice cu acțiune scurtă au fost permise la pacienții care nu luau LABA.

Obiectivele principale ale celor două studii dublu-orb au fost reducerea ratei exacerbărilor moderate și severe și îmbunătățirea capacității de o secundă măsurată înainte de utilizarea unui bronhodilatator de către roflumilast.

Obiectivele primare definite au fost atinse în ambele studii. Analiza combinată a celor două studii a condus la 1,14 exacerbări moderate până la severe pe pacient și an pe roflumilast comparativ cu 1,37 exacerbări la placebo (reducerea riscului relativ cu roflumilast: 17%; p ®, începând cu iulie 2010.

Calverley MA și colab. Roflumilast în boala pulmonară obstructivă cronică simptomatică: două studii clinice randomizate. Lancet 2009; 374: 685-94.

Fabbri LM și colab. Roflumilast în boli pulmonare obstructive cronice moderate până la severe tratate cu bronhodilatatoare cu acțiune îndelungată: două studii clinice randomizate. Lancet 2009; 374: 695-703.