Intoleranța la lactoză și malabsorbția fructozei ca posibile cauze ale durerii abdominale recurente
Teză de diplomă Intoleranță la lactoză și malabsorbție la fructoză ca posibile cauze ale durerii abdominale recurente la copii și adolescenți, prezentată de Min Xu pentru obținerea diplomei universitare de doctor în medicină (Dr. med. Univ.) La Universitatea de Medicină din Graz, desfășurată la secția clinică pentru copii și adolescenți Medicină pentru adolescenți la Spitalul de Stat Leoben sub îndrumarea Prim. Univ. Prof. Dr. Reinhold Kerbl Graz, 7 mai 2015
Afidavit Declar, pe onoarea mea, că am scris această lucrare independent și fără ajutor din exterior, că nu am folosit alte surse decât cele date și că am marcat pasajele preluate din sursele utilizate, fie textual, fie cu privire la conținut. Graz, 7 mai 2015 Min Xu eh i
Cuvânt înainte Pentru ca fluxul lecturii să nu fie deranjat de menționarea constantă a ambelor sexe, a fost omisă o formulare specifică genului. A fost folosită doar forma masculină. Cititorul ar trebui să fie informat în acest moment că conținutul se referă în mod natural la ambele sexe. ii
Mulțumiri În acest moment aș dori să le mulțumesc supervizorului meu Prim. Univ. Prof. Dr. Reinhold Kerbl, al cărui ajutor, răbdare și sprijin întotdeauna rapid mi-a făcut posibil să lucrez la acest subiect și să termin această lucrare! Mulțumesc și celui de-al doilea supervizor al meu, doamna Dr. Judmaier pentru sfaturile ei prietenoase și echipei surori și doamnei Gärtner pentru timpul și ajutorul lor. Cu toate acestea, cele mai mari mulțumiri îi revin prietenului meu și partenerului de viață Jakob Figo. Îți mulțumesc pentru credința ta de neclintit în mine și sprijinul tău activ în implementarea muncii mele! Aș dori, de asemenea, să profit de ocazie pentru a mulțumi părinților mei pentru răbdarea infinită și sprijinul financiar, care mi-au afirmat întotdeauna munca și au făcut posibil acest curs în primul rând! Îi mulțumesc doamnei Dr. Gordana Djiuric, fără de care nu aș fi ajuns atât de departe, pentru sprijinul său neobosit în toate preocupările mele statistice și doamna Sieglinde Hirschmann pentru că mi-a stat alături cu toate întrebările mele gramaticale. Mulțumiri speciale merg și prietenilor mei care au crezut întotdeauna în mine! iii
Cuprins Mulțumiri. iii rezumat. iv abstract. v Cuprins. vi Glosar și abrevieri. xi Lista figurilor. xii Lista tabelelor. xiii 1 Introducere. 14 2 Bazele teoretice. 15 2.1 Dureri abdominale cronice recurente. 16 2.1.1 Definiție. 16 2.1.2 Epidemiologie. 16 2.1.3 Diferența de gen. 17 2.1.4 Dureri abdominale organice. 17 2.1.5 Relația dintre durerea abdominală recurentă și intoleranța la carbohidrați. 18 2.1.5.1.1 Alergii alimentare. 19 2.1.5.2 Fiziopatologia bolilor funcționale gastro-intestinale. 19 2.1.5.3 Fiziopatologie și simptome ale intoleranței la carbohidrați. 20 2.1.5.4 Testul respirației cu hidrogen în clarificarea durerii abdominale recurente. 20 2.1.5.5 Lactoză. 20 2.1.5.5.1 Consumul de calciu în funcție de intoleranța primară la lactoză. 21 2.1.5.6 Fructoză. 21 2.1.5.7 Dieta FODMAP. 22 2.2 Intoleranță la lactoză. 23 2.2.1 Introducere. 23 2.2.2 Lactoza dizaharidică. 23 2.2.3 Terminologie. 24 2.2.4 Clasificare și etiologie. 25 2.2.4.1 Hipolactazie primară pentru adulți. 25 2.2.4.2 Intoleranță congenitală la lactoză. 26 2.2.4.3 Intoleranță la lactoză în dezvoltare. 26 2.2.4.4 Intoleranță secundară la lactoză. 27 vi
2.3.9 Dependența de vârstă a malabsorbției fructozei. 60 2.3.9.1 Principii fiziopatologice. 60 2.3.9.2 Prevalența la copii. 60 2.3.9.3 Diaree la sugari și copii mici. 60 2.3.9.3.1 Definiție. 60 2.3.9.3.2 Conexiunea cu sucurile de fructe. 61 3 studiu. 62 3.1 Obiectivul studiului. 63 3.2 Pacienți și metode. 63 3.2.1 Pacienți. 63 3.2.2 Metode și protocol de studiu. 64 3.2.2.1 Test de respirație cu hidrogen. 64 3.2.2.2 Sondaj chestionar. 65 3.2.3 Evaluarea statistică. 66 3.3 Rezultate. 67 3.3.1 Evaluarea retrospectivă a datelor. 67 3.3.1.1 Dureri abdominale cronice recurente. 67 3.3.1.2 Alte clarificări. 67 3.3.1.3 Simptome. 68 3.3.1.4 Vârsta debutului. 69 3.3.1.5 Test de respirație cu fructoză și lactoză. 70 3.3.1.5.1 Lactoză. 70 3.3.1.5.2 Fructoza. 70 3.3.1.5.3 Simptome în timpul testului de respirație la lactoză. 71 3.3.1.5.4 Simptome în timpul testului de respirație cu fructoză. 72 3.3.1.6 Sondaj chestionar. 73 3.3.1.6.1 Lactoză. 73 3.3.1.6.2 Fructoza. 74 3.3.1.6.3 Simptome. 74 3.3.1.6.4 Îmbunătățirea în funcție de respectarea dietei. 76 3.3.1.6.5 Dificultăți în implementare și motivele rezilierii . 77 4 Discuție. 78 4.1 Dureri abdominale cronice recurente. 79 4.2 Lactoză. 79 4.3 Fructoza. 80 4.3.1 Rezultatul testului în raport cu greutatea corporală și doza. 81 4.3.2 Simptome legate de greutatea corporală și doza. 82 4.4 Evaluarea dietei. 84 ix
4.4.1 Lactoză. 84 4.4.2 Fructoza. 85 4.5 Limitări ale studiului. 86 4.6 Concluzie. 87 5 Bibliografie. 88 x
Glosar și abrevieri GLUT transportor glucoză g/kg gram per kilogram de greutate corporală HFCS sirop de porumb bogat în fructoză, sirop fructoză-glucoză H 2 mrna hidrogen mesager acid ribonucleic SGLT1 sodiu/glucoză cotransportor 1 FODMAP Oligo-, di- și monozaharide și polioli fermentabili
Lista tabelelor TABELUL 1 EXAMENE PENTRU DUREREA ABDOMINALĂ RECURENTĂ CRONIC. 18 TABELUL 2 FENOTIPURI DE PERSISTENȚĂ LA LACTAZĂ ȘI NEPERSISTENȚA LACTAZĂ. 25 TABELUL 3 POLIMORFISME CUNOSCUTE ÎN LUME CARE SUNT ASOCIATE CU O LACTAZĂ-NEPERSISTENȚĂ. 33 TABELUL 4 FACTORI DE ABSORBȚIE A FRUCTOZEI, PROMOVĂTORI PRIVIND RESORȚIA ȘI INHIBITIVE SURSA: GARDIENI A, STONE JM. FACTORII NUTRITIVI ȘI TERAPIA NUTRITIONALĂ PENTRU SINDROMUL CUTIEI IRITABILE - CE ESTE MONDIAL. Z GASTROENTEROL. 2008 MAR; 46 (3): 279 91. 53 TABELUL 5 DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL ÎN DUREREA ABDOMINALĂ RECIDENTĂ LA COPII; SURSA: POWELL CVE, JENKINS HR. DIARREA TODDLER: ESTE O ETICHETĂ DIAGNOSTICĂ UTILĂ? ARCH DIS COPIL. IAN 2012; 97 (1): 84 6. 61 TABELUL 6 SIMPTOME ÎN TIMPUL TESTULUI DE RESPIRARE A LACTOZEI. 72 TABELUL 7 SIMPTOME ÎN TESTUL DE RESPIRARE A LACTOZEI. 73 TABELUL 8 VALOAREA SUBIECTIVĂ A DIETEI CU PRIVIRE LA VÂRSTĂ, MASĂ, SIMPTOME ÎN TIMPUL TESTULUI, DOZARULUI ȘI EXPIRAREA HIDROGENULUI. 83 xiii
2 Fundamente teoretice 15
2.1.5.7 Dieta FODMAP Pe baza noilor descoperiri despre etiologia durerii abdominale funcționale cronice, în ultimii ani a fost dezvoltată o nouă terapie nutrițională. Aceasta se referă la fondul fiziopatologic al sindromului intestinului iritabil, în care există o hiperreactivitate a sistemului nervos enteric la stimuli de întindere. Abținându-se temporar de la toți carbohidrații cu lanț scurt, ar trebui realizată o reducere a formării gazelor intestinale și, prin urmare, a stimulilor de întindere. FODMAP înseamnă oligo-, di- și monozaharide și polioli fermentabili. Această dietă reduce consumul tuturor carbohidraților care pot fi fermentați de bacteriile intestinale. Prin aderarea la acest plan nutrițional, s-ar putea obține o îmbunătățire permanentă a simptomelor acestora la majoritatea subiecților testați. (24,39,60) 22
Majoritatea acestor termeni se referă la hipolactazia primară la adulți sau cunoscută și sub numele de intoleranță primară la lactoză sau non-persistență a lactazei. În limba engleză, acest lucru corespunde termenilor hipolactazie de tip adult și non-persistență a lactazei. (69,78) În lucrarea de față, intoleranța la lactoză se referă la deficitul de lactază manifestat clinic, iar malabsorbția la lactoză se referă la deficitul de aport, indiferent de simptomele din timpul testului. Termenii non-persistență lactază, hipolactazie primară pentru adulți și intoleranță primară la lactoză sunt folosiți ca sinonime unul pentru celălalt, iar deficitul de lactază trebuie înțeles ca deficitul enzimei determinat într-o biopsie. 2.2.4 Clasificare și etiologie 2.2.4.1 Hipolactazie primară la adult Cea mai comună formă de intoleranță la lactoză, care reprezintă fenotipul original la om, este hipolactazia primară la adult. Potrivit estimărilor, în jur de 65% dintre persoanele din întreaga lume au o predispoziție genetică pentru scăderea lentă a activității lactazei în copilărie și adolescență. (79) Datorită moștenirii recesive a intoleranței la lactoză, există două fenotipuri de persistență a lactazei și un fenotip de non-persistență a lactazei Tabelul 2 Fenotipuri de persistență a lactazei și non-persistență a lactazei. 25
Figura 2 Structura și biosinteza lactazei fluorizin hidrolazei (65) 2.2.5.2.5 Reglarea sintezei LPH Conform stării actuale de cunoaștere, reglarea expresiei lactazei are loc la nivel transcripțional. (86,92) Conform ultimelor descoperiri, rata transcripției este controlată de elementele cis, care se află în regiunea promotoră a genei LCT. Studiile anterioare au reușit să identifice trei site-uri de legare pentru factorii de transcripție (Ce2a, CE2c, GATA), care sunt conservați la toate speciile de mamifere examinate până acum. (65) 30
Figura 3 Regiunea promotorului lactazei proximale. Elementele cis sunt marcate și descrise. Factorii de transcriere asociați sunt indicați între paranteze. Până în prezent, mecanismele implicate post-transcripționale nu pot fi complet excluse (86,92). Rapoartele privind discrepanța dintre concentrația de ARNm și rata sintezei proteinelor sau a activității lactazei indică control multifactorial. (97.106) 2.2.5.2.6 Influența dietei asupra transcripției La șobolani, o scurtă creștere a sintezei LPH are loc la trei ore după aportul de alimente bogate în zaharoză datorită unei creșteri reglatoare a transcrierii mrna (86). La șobolanii prematuri, adăugarea de lactoză în dietă poate provoca o creștere timpurie a activității lactazei. Cu toate acestea, activitatea se adaptează din nou la dezvoltarea normală până la a 50-a săptămână de viață. (107) Nu există dovezi ale unei influențe a consumului de lapte asupra activității lactazei sau a vârstei de debut a fenotipului la om (62.108 110). 31
2.2.6.4 Reglarea descendentă a sintezei LPH determinată genetic Reglarea descendentă a transcrierii alelei recesive C-13910 duce la persistența activității lactazei la indivizii heterozigoți. Distribuția trimodală a activității lactazei rezultă din rata de transcripție mai mare la persoanele homozigote cu două alele T-13190. (114,124) Concentrația proteinelor scade inițial în duodenul proximal și ileonul distal. (97) La omul adult cu o activitate lactază scăzută, a fost demonstrată o variabilitate mare a apariției proteinelor și a activității lactazei în enterocitele individuale. Activitatea redusă a lactazei în cazul non-persistenței lactazei se datorează unei reduceri a enterocitelor cu LPH, cu o distribuție de tip mozaic a enterocitelor cu proteine active de-a lungul orașului. (125) Figura 5 din stânga: Distribuția trimodală a activității lactazei în cele trei genotipuri. (126) Figura 6 dreapta: Distribuția lactazei de-a lungul unui villeus. (125) 34
Figura 7 Prevalența globală a intoleranței la lactoză. Mai sus sunt datele colectate până acum prin testul de toleranță la lactoză, testul respirației cu hidrogen și determinarea lactazei bioptice. Graficul inferior arată prevalența polimorfismului C/T-19130. (128) 2.2.7.2 Vârsta debutului și prevalența la copii La copiii cu vârsta sub trei ani, atât de origine europeană, cât și de origine africană sau asiatică, s-au găsit doar câteva cazuri cu activitate lactază scăzută în Biopsia descrisă. (44.45.109.129 133) Excepția sunt țările din Asia de Sud-Est în care au fost deja găsite cazuri de activitate lactază scăzută la copiii de un an. (110) Prin compararea activității lactazei din biopsie și genotip, a fost posibil să se demonstreze că intoleranța la lactoză predestinată genetic apare la africani de la vârsta de 3 ani și că activitatea lactazei a scăzut la majoritatea copiilor până la vârsta de 9 ani. Pentru europenii de nord, pe de altă parte, perioada de reglementare descendentă este cuprinsă între 4 și 12 ani. Media este de 36
La persoanele europene homozigote, după excluderea cauzelor secundare, a fost găsit un acord de 90% -100% al polimorfismului C/T-13190 cu rezultatele testului de respirație H2. (73,78,127) 2.2.8.3.1 Recomandări în pediatrie Testul genetic realizează, de asemenea, specificitate sută la sută și sensibilitate în prezicerea activității lactazei efective de la vârsta de 12 ani la copiii europeni. Înainte de aceasta, valoarea informativă este slabă și numai hipolactazia primară pentru adulți poate fi exclusă ca posibil fond pentru simptome. (44) În cazul testelor de respirație pozitive, în ciuda unui genotip homozigot al persistenței lactazei sau al intoleranței la lactoză dovedite înainte de vârsta de trei ani, ar trebui efectuată clarificarea cauzelor secundare sau CLD. (124) 2.2.8.4 Alte metode de testare 2.2.8.4.1 Test de toleranță la lactoză În testul de toleranță la lactoză, similar testului de respirație cu hidrogen, funcționalitatea lactazei este verificată prin concentrația de monozaharide absorbite în sânge după administrarea unei soluții de lactoză. O creștere de