Jurnale - Physiopathologie de l ath; roscl; roz
Fiziopatologia aterosclerozei - Mecanisme și prevenirea aterotrombozei.
Autor: Dr. Jérôme LÉONI, sub supravegherea profesorului Edwige DAUBROSSE .
Universitatea Franche-Comté - UFR de farmacie - Besançon - Franța.
PARTEA 2 - Aterogeneza:
LDL-urile modificate sunt substraturi esențiale pentru aterogeneză. Reacția inflamatorie care rezultă din formarea lor va asigura evoluția plăcii. Recrutarea celulelor inflamatorii este esențială pentru continuarea procesului.
Odată inițiată, această reacție inflamatorie poate regresa sau amplifica (sau chiar amplifica).
4.1 Activarea celulelor endoteliale:
Celulele endoteliale sunt primele celule - la nivelul peretelui vascular - care sunt implicate în procesul aterogenezei. Activarea lor este realizată de LDLox și se referă la:
expresia receptorilor de membrană
4.1.1 Molecule de suprafață:
-
MM-LDL, mai precis lizofosfatidilcolina (produs al oxidării LDL) pe care le conțin, induc secreția a două molecule de suprafață: VCAM-1 (Molecula de adeziune a celulelor vasculare-1) și ICAM-1 (Molecula de adeziune intercelulară-1) [14]. Acestea joacă un rol important în atașarea și migrarea leucocitelor prin endoteliu [58].
De asemenea, s-a arătat [109] că Lp (a) ar putea - in vitro - crește expresia ICAM-1 pe celulele endoteliale.
Lp (a) este un factor important de risc pentru ateroscleroză. Până în prezent, proprietățile proaterogenice ale Lp (a) au fost atribuite activității sale protrombotice; Lp (a) este de fapt alcătuit din LDL și o proteină suplimentară, apo (a), un omolog structural al plasminogenului.
Nivelurile de P-selectină (molecula de adeziune) sunt crescute cu MM-LDL și Ox-LDL. Această selectină P se găsește în cantități mari la leziuni [14].
-
Formele circulante ale VCAM-1 și ICAM-1 au fost detectate în plasmă. O altă moleculă de aderență a fost detectată sub formă solubilă: E-selectină (sau Molecula de adeziune a leucocitelor endoteliale-1). Originea acestor forme circulante nu este bine cunoscută, dar pare să provină dintr-o liză a celulelor endoteliale [58].
Nivelurile de selectină plasmatică-E și ICAM-1 pot servi drept markeri moleculari pentru dezvoltarea bolilor cardiace ischemice [58].
Celulele endoteliale secretă M-CSF (Factori de stimulare a coloniei monocitare) și MCP-1 (Proteina-1 chimioattractantă monocitară) sub acțiunea MM-LDL [106]. Acești doi factori facilitează dezvoltarea leziunii prin recrutarea de monocite și facilitează transformarea lor în macrofage tisulare.
S-a demonstrat - in vitro - că acești doi mediatori ar putea fi produși de anumiți monocite, ceea ce ar putea amplifica astfel propriul lor recrutare [34].
Lisofosfatidilcolina crește [14]:
Viteza lanțului PDGF A și B (Factorul de creștere derivat din trombocite)
4.2 Atracția și activarea monocitelor:
Rolul celulelor imune în timpul aterogenezei este doar parțial înțeles; este la fel pentru interacțiunile celorlalți actori ai aterogenezei, cu aceste celule.
Ca și în cazul celulelor endoteliale, există o modificare a profilelor secretoare ale acestor celule și, de asemenea, variații în expresia receptorilor lor de membrană. Există o creștere a recrutării și multiplicării acestora la nivelul leziunii ateromatoase. Ele vor fi apoi transformate în celule de spumă.
4.2.1 Activarea monocitelor:
-
Lizofosfatidilcolina (deci LDLox) este un factor chemotactic pentru monocite și limfocite T [14].
Aderarea monocitelor la celulele peretelui arterial duce la activarea acestora (receptori ICAM-1 și VCAM-1) [58].
Monocitele, prin secreția de M-CSF și MCP-1, sunt capabile să își îmbunătățească propriul recrutare [34].
PAF (Factorul de activare a trombocitelor) este un fosfolipid cu proprietăți proinflamatorii și trombogene. În LDLox, există molecule similare cu PAF (Asemănător PAF). Acestea dau LDLox proprietatea de a iniția și menține reacția inflamatorie în peretele arterial. Acestea determină - prin existența unui receptor PAF pe monocite - o creștere a sintezei de [47]:
INF- g (interferon g; responsabil pentru activarea celulelor imunocompetente);