Leucodistrofia metacromatică (MLD) Myelin Project Germania e
Definiție: Leucodistrofiile metacromatice (MLD) sunt un grup de boli degenerative ale substanței albe. MLD a fost legat de acumularea de sulfatide (sau sulfați cerebrozidici), un grup de lipide de mielină care conțin sulfați. Acumularea acestor grăsimi încărcate negativ are ca rezultat o colorare neobișnuită (metacromozie) a creierului și a altor țesuturi nervoase, lucru necunoscut în alte leucodistrofii. MLD sunt determinate genetic și aproape întotdeauna asociate cu absența sau apariția foarte scăzută a enzimei arilsulfataza A (numită și sulfatază A sau sulfat sulfohidrolază cerebrosidă). Cu varianta cu deficit de sulfatază multiplă, există și o lipsă de diverse alte sulfataze. În câteva cazuri, o altă proteină, activatorul sulfatului cerebrosidic (sau saposina B), este defectă.
Manifestare clinică: Există o serie de subtipuri clinice de MLD care diferă în primul rând în momentul debutului bolii. În toate cazurile există o pierdere progresivă a funcțiilor fizice și intelectuale pe o perioadă relativ lungă de timp. Cel mai frecvent subtip se numește forma infantilă târzie. Simptomele sunt observate de obicei între 6 luni și 2 ani. Primele simptome tipice sunt apariția dificultăților de mers la copiii care ar putea deja merge și o deteriorare a capacității de vorbire la cei care ar putea deja vorbi. Când boala se dezvoltă mai târziu la adolescenți și adulți, primele simptome sunt adesea o deteriorare a abilităților intelectuale și/sau a modificărilor comportamentale, care sunt adesea diagnosticate ca o varietate de afecțiuni psihiatrice.
Alți pacienți devin anormali din punct de vedere clinic din cauza dificultății de mers, stângăcie sau din cauza disfuncției neurologice. Cu cât boala se declanșează mai târziu, cu atât progresează mai lent. Cu toate acestea, locomoția continuă să scadă, la fel și capacitatea lingvistică și funcțiile cognitive. Pacienții sunt în cele din urmă închiși la pat și în mare parte inconștienți de mediul înconjurător.
MLD infantil târziu: după o perioadă de creștere și dezvoltare aparent normală, capacitatea de a merge și de a vorbi se deteriorează treptat. Odată ce au apărut simptomele clinice, acestea par să se agraveze de-a lungul unei perioade de câteva luni, alternând perioade de stabilizare și degradare. Copilul își pierde independența și, în cele din urmă, este așezat la pat, incapabil să vorbească sau să mănânce singur. Crizele pot apărea în acest stadiu și în cele din urmă vor dispărea. Contracțiile sunt frecvente și aparent dureroase. Copilul este încă capabil să zâmbească și să răspundă părinților săi, dar în cele din urmă devine orb și în mare măsură lipsit de aparență. Atunci înghițirea devine dificilă și va fi nevoie de un tub pentru a asigura nutriția. Decesele sunt mai puțin frecvente decât infecții precum Infectie la plamani. Cu medicina și îngrijirea modernă, copilul poate trăi mulți ani de acum încolo
MLD juvenil: apare între vârsta de patru și doisprezece ani. Diagnosticul se face adesea în primii ani de școală, când există o scădere a performanței academice. Copiii au dificultăți în respectarea instrucțiunilor și apar anomalii de comportament. De asemenea, pot apărea incontinență, dificultăți de mers și vorbire nearticulată. Pe măsură ce simptomele progresează, copiii pot avea convulsii, pot prezenta o postură anormală, pot dezvolta tremurături și, în cele din urmă, își pot pierde capacitatea de a merge. Stadiul terminal al bolii este similar cu cel al formei infantile târzii. Pe măsură ce calitatea îngrijirii s-a îmbunătățit, un număr tot mai mare de pacienți ating vârsta adultă.
MLD la adulți: primele simptome apar după maturitatea sexuală, dar pot apărea și la vârsta de 14 sau 60 de ani. În trecut, pacienții care au dezvoltat boala între 14 și 18 ani au fost probabil repartizați subformularului juvenil. Primele indicații tipice sunt schimbarea personalității, performanța slabă la locul de muncă și instabilitatea emoțională. Diagnosticele psihiatrice inițiale, cum ar fi schizofrenia sau depresia, sunt frecvente. Abuzul de alcool și droguri este adesea efecte secundare. În cele din urmă, există o pierdere progresivă a funcțiilor cognitive și motorii, care durează de obicei una până la trei decenii.
Deficiență multiplă de sulfatază: această afecțiune prezintă de obicei un curs clinic similar cu MLD infantil târziu. Există dovezi ale subformelor cu debut ulterior al bolii. Excreția urinară a mucopolizaharidelor, anomaliile scheletice și mersul caracteristic pot duce la un diagnostic inițial de mucopolizaharidoză, un alt grup de boli degenerative progresive. Ictioza, opacitatea corneei, mărirea ficatului și splinei și deformările osoase sunt semne ale altor condiții patologice de deficit de sulfatază care pot apărea în același timp.
Deficiența activatorului: Până în prezent, s-au investigat prea puține cazuri pentru a descrie un curs clinic tipic pentru forma activatorului de sulfat cerebrosidic al MLD (deficit activator AM). Boala poate izbucni între copilărie și vârsta adultă. Cele mai intens studiate cazuri au prezentat cursuri clinice similare cu MLD juvenilă.
Pseudo-deficit: Deficitul de pseudoaril sulfatază A (PM) nu este de fapt o formă de MLD, ci o situație normală de niveluri scăzute de enzime care poate fi confundată cu MLD. Zece la sută sau mai mult din populație sunt purtători ai unei gene aril sulfataza A, care prezintă doar 10% din activitatea enzimatică normală. Atunci când sunt prezente pe ambele gene de aril sulfatază A sau în combinație cu o genă MLD, nivelurile genei de aril sulfatază A ale unui pacient sunt doar 5 până la 10% din nivelul normal. Acest lucru poate fi dificil de distins de nivelurile de enzime la pacienții cu MLD și, prin urmare, ar putea duce la diagnosticarea greșită.
Speranța de viață: În general, se poate spune: cu cât boala debutează mai repede, cu atât boala progresează mai repede. Calitatea îmbunătățită și tipul de îngrijire au întârziat considerabil evoluția bolii în ultimii ani. În anii anteriori, alimentația necorespunzătoare din cauza dificultăților de hrănire și a bolilor infecțioase, cum ar fi pneumonia, au fost cauzele finale ale decesului. Pacienții care au dezvoltat boala devreme trăiesc acum 5-10 ani; Pacienții care au dezvoltat boala mai târziu, 20 sau mai mulți ani. Informațiile despre speranța de viață, prezentate în multe manuale, trebuie privite cu prudență.
Cauze: MLD se datorează unei erori în descompunerea sulfatidelor în cursul întreținerii și schimbului normal de mielină. Această eroare este de obicei cauzată de o deficiență severă a aril sulfatazei A, prima enzimă pe calea descompunerii sulfatidelor. În majoritatea cazurilor, acest lucru se datorează unei mutații a genei aril sulfatazei A, dar în deficiența multiplă a sulfatazei mutația se află într-o altă genă, dar încă neidentificată, implicată în activarea multor sulfataze.
O proteină suplimentară, activatorul de sulfat cerebrosidic sau saposina B, care aduce sulfatida din membrana mielinei către enzimă, lipsește la un număr mic de pacienți cu MLD (deficit de activator). Nu se înțelege pe deplin cum acumularea de sulfatide duce la dizolvarea mielinei. Cu toate acestea, cea mai simplă explicație ar fi că această acumulare în celulele care formează mielină își extinde volumul citoplasmatic și le copleșește capacitățile metabolice.
Diagnostic: dificultățile de deplasare, declinul intelectual sau problemele de comportament sugestive ale bolii substanței albe duc de obicei la examinări cerebrale și la o serie de evaluări biochimice. Un nivel crescut de proteine în lichidul cefalorahidian, scăderea conducerii nervoase și potențiale investigații evocate au fost de ajutor în diagnostic. Astăzi, însă, modificările caracteristice în imagistica prin rezonanță magnetică sunt cea mai frecventă indicație pentru testele biochimice specifice.
O activitate foarte suprimată a aril sulfatazei A în leucocite este în general considerată a fi diagnostic. În majoritatea cazurilor, activitatea enzimei este măsurată folosind substraturi sintetice, care lasă o activitate de fond redusă datorită prezenței altor sulfataze. În general, aceasta nu este o problemă, dar ar putea provoca confuzie dacă există posibilitatea unui deficit de pseudo-arilsulfatază A. Unele laboratoare pot efectua analize pe substraturi naturale. Defectul enzimatic poate fi detectat și în urină, lichid lacrimal, rădăcinile părului și biopsiile tisulare. Este important să se evalueze posibilitatea unei pseudodeficiențe cu ajutorul screeningului parental sau a analizei genetice.
Fibroblastele cultivate din biopsii cutanate pot fi utilizate pentru a testa capacitatea celulei intacte de a descompune sulfatidele (testul expunerii la sulfatide). Acest lucru este de multe ori util în eliminarea incertitudinilor de diagnostic. Măsurarea excreției urinare a sulfatidelor este utilă pentru confirmarea defectării defectuoase a sulfatidelor atunci când informațiile clinice și enzimatice sunt inconsistente. În trecut, detectarea depozitelor metacromatice în nervul sural sau biopsiile conjunctivale erau un criteriu important. Astăzi, însă, ambele sunt utilizate doar pentru a clarifica diagnosticele incerte.
Deficitul multiplu de sulfatază este diagnosticat prin examinarea unei varietăți de sulfataze din leucocite sau țesuturi. Gradul de deficiență în diferite sulfataze poate varia de la pacient la pacient.
Diagnosticarea formei de deficit de activator a MLD rămâne dificilă. S-au utilizat corecția activatorului a unui test anormal de expunere la sulfatide sau evaluarea imunologică a extractelor celulare, dar disponibilitatea acestor teste este limitată.
Epidemiologie: MLD apare în întreaga lume, indiferent de rasă și grup etnic sau geografic. Ocazional, a fost raportată o incidență ridicată a bolii la grupele consangvinizate, cum ar fi a populației evreie habanite. Incidența MLD este de obicei dată de 1 din 40.000 până la 1 din 100.000. Frecvența de transmisie ar fi de la 1: 100 la 1: 150. Acestea sunt doar estimări aproximative și este posibil ca un diagnostic îmbunătățit, în special al formei cu debut ulterior, să adauge unele la aceste numere.
Deficitul multiplu de sulfatază este mai puțin frecvent, iar varianta de deficit de activator este foarte rară. Sunt raportate doar câteva cazuri.
Genetica: Toate formele de MLD par a fi moștenite într-o manieră autosomală recesivă, prin care diferite gene sunt implicate în subformele arii sulfatazei A, a sulfatazei multiple și a deficitului activatorului. Structura genei aril sulfatazei A, care este situată aproape de capătul brațului lung al cromozomului 22, este relativ scurt și este format din 8 exoni (purtători ai informațiilor genetice care se manifestă în proteine). Până în prezent au fost descoperite între 50 și 100 de variații ale structurii genei de referință.
Mutațiile asociate bolii au fost împărțite provizoriu în două grupuri. Unul (0) are ca rezultat absența completă a oricărui produs genetic activ, în timp ce celălalt (R) are un nivel scăzut de enzime funcționale. Două copii ale mutațiilor de tip 0 conduc la forma infantilă târzie a MLD. Formele juvenile sunt de obicei asociate cu o mutație de tip 0 și una de tip R, iar formele adulte cu două mutații de tip R. Există un polimorfism relativ comun, deficiența pseudo-aril sulfatazei A. Această pereche de gene produce un produs genetic cu activitate enzimatică redusă semnificativ, dar acest lucru pare a fi suficient pentru a preveni simptomele asemănătoare MLD, chiar dacă este de tip 0 Mutația este prezentă.
A fost identificat un număr mare de modificări ale genei aril sulfatazei A, dar încă nu au fost identificate o serie de mutații legate de boală. Acest lucru face imposibilă examinarea generală THEN pentru transportatori în acest moment. Pe de altă parte, este posibil să se identifice purtătorul în familiile în care sunt cunoscute mutațiile.
Activatorul cerebrosidului sulfatazei, sau saposina B, este derivat dintr-o proteină precursoră mai mare cunoscută sub numele de prosapozină. Gena prosapozinei este localizată pe cromozomul 10. Forma deficientă a activatorului MLD pare a fi rezultatul mutațiilor din partea saposinei B a moleculei de prosapozină, care, cu toate acestea, nu par să afecteze nicio altă sapozină derivată din strămoșul lor comun. Mutațiile din alte părți ale genei pot duce la alte sindroame cu deficit de sapozină. O mutație care elimină complet secreția de prosapozină are ca rezultat o tulburare gravă care nu seamănă cu MLD.
Natura enzimei și a genei responsabile de deficitul multiplu de sulfatază este în prezent necunoscută. O schimbare unică a unui situs activ de cisteină are legătură cu aceasta, dar enzima responsabilă de acest proces nu a fost încă caracterizată sau explicată în termeni de biologie moleculară.
Modele de boală: Nu se cunosc analogii naturale cu MLD la animale. Fibroblastele de la pacienții cu MLD oferă un model de boală eficient. Cu toate acestea, acest model este limitat la mutații naturale și nu poate fi utilizat pentru a răspunde la întrebări specifice sistemului nervos. Terapiile farmacologice, de substituție enzimatică și de suplimente genetice au fost evaluate în cultura celulară, dar rezultatele nu pot fi extrapolate (extrapolate) direct la organismele intacte.
În experimentele cu șoareci, s-a dezvoltat o cultură brută cu o deficiență de arilsulfatază A, dar consecințele defectului apar doar după câteva luni sau un an. Doar șoarecii mai în vârstă prezintă simptome semnificative. Acest model nu poate imita boala la om în ceea ce privește progresia bolii, dar poate oferi o perspectivă considerabilă asupra manifestărilor timpurii ale defectului.
Testele purtătorului: dacă sunt cunoscute mutațiile din familie, purtătorii pot fi identificați în unele familii prin activitate enzimatică redusă sau analiză genetică. Cu toate acestea, nu este încă disponibil un sistem de screening general fiabil și economic pentru purtătorii MLD. Incidența ridicată a perechii de gene a pseudodeficienței face dificilă dependența de activitățile enzimatice.
Diagnosticul prenatal: Formele de deficit de arilsulfatază A ale MLD pot fi diagnosticate prenatal folosind celule obținute fie prin amniocenteză (examinarea lichidului amniotic), fie prin prelevarea de vilozități corionice (membrane). Un diagnostic prenatal este de obicei luat în considerare numai pentru cuplurile care au deja un copil cu MLD sau care sunt rude apropiate ale afecțiunii. Analiza enzimatică cu substraturi sintetice este de obicei suficientă dacă se poate determina că gena pseudo-deficitului nu este prezentă. Testul de stres al sulfatului cerebrosidic poate fi utilizat atunci când există posibilitatea unor niveluri scăzute de enzime din cauza pseudo-deficitului.
Tratament: În prezent, opțiunile de tratament pentru MLD sunt limitate. Medicamentele pot fi folosite pentru ameliorarea unor simptome, dar nu vor încetini progresia bolii. Au fost utilizate mai multe forme de dietă, dar fără efect. Tratamentele care vizează stabilizarea enzimelor mutante prin înlocuirea activității lipsă sau livrarea unei gene funcționale s-au dovedit a fi utile în culturile de fibroblaste cutanate, dar nu au fost încă utilizate în mod eficient la cei bolnavi. Transplanturile de măduvă osoasă au fost utilizate la un număr de pacienți cu MLD. Se pare că progresul bolii a fost încetinit sau, în multe cazuri, oprit. Cu toate acestea, această procedură este inerent riscantă și depinde în mare măsură de disponibilitatea donatorilor care se potrivesc în mod optim.
Efectele pozitive ale tratamentului nu sunt imediat evidente și chiar și în cele mai bune circumstanțe boala poate continua să progreseze timp de câteva luni. Mulți pacienți sunt prea avansați pentru a primi beneficiile acestui tratament până la momentul diagnosticului. Îmbunătățirile rapide în tehnicile de transplant de măduvă osoasă ar trebui să reducă mortalitatea din cauza transplantului în sine.
Această abordare este probabil cea mai eficientă atunci când este utilizată înainte de apariția simptomelor bolii. Prin urmare, sunt necesare metode de diagnostic pre-simptomatice extrem de fiabile pentru pacienții cu MLD pentru a face ca terapia cu transplant de măduvă să fie aplicabilă în general.