Metale în biologie de la otravă la droguri
Metale în biologie: de la otravă la medicină Anne Vessières-Jaouen (DR1 CRS) Echipa "ChemBio" IPCM 1
Planul prezentării 1- Anumite metale sunt asociate sistematic cu efectele lor toxice 2- Metalele sunt esențiale pentru viață 3- „Totul este otravă, nimic nu este otravă, doar doza face otravă” În cazul metalelor aceste cuvinte asociază doza și toxicitatea trebuie calificată 4- Este posibil să se îmblânzească toxicitatea anumitor metale pentru a le transforma în „metallo-medicamente” (anticanceroase, antimalarice) 5- Caz special de toxicitate a perturbatorilor endocrini 2
Toxicitatea anumitor metale a fost cunoscută încă din antichitate. Toxicitatea mercurului a fost identificată rapid. O relatare a lui Pliniu cel bătrân (23-79) spune că, în epoca romană, prizonierii erau obligați să lucreze în minele de cinabru (HgS) știind că speranța lor de viață nu ar depăși trei ani.Anumite boli profesionale legate de mercur sunt cunoscute de mult timp. Acestea sunt, de exemplu, bolile suferite de persoanele care au tratat blănurile cu soluții acide de azotat de mercur (Hg2 +) pentru fabricarea pâslelor destinate fabricării pălăriilor. Este și cazul arsenicului sub forma sa As23 o otravă cunoscută de Roman împărați apoi Borgia 3
Paracelsus (1493-1541) Alchimist, astrolog, medic elvețian. Este considerat tatăl medicinei experimentale. El este primul care a observat că mercurul ar putea vindeca sifilisul, dar și că a ucis în caz de doză proastă. Totul este otravă, nimic nu este otravă, ceea ce face otravă este doza. substanțele adesea considerate toxice pot fi benefice în doze mici. 4
Cantități mici de metale sunt esențiale pentru viață Metale în cantități mici Fier 6g Transport de oxigen Zn 2g Cofactori enzimatici Pb 120 mg Metabolismul fierului H2C CH2 Cu 80 mg H2C H3C H3C H Transportul electronilor Metale la starea ultratrasă Sn 20 mg Reacții redox Se 12 mg Activități antioxidante CH3 H2C 10 mg Cofactori enzimatici Cr 2 mg Metabolizarea acidului gras Ca 2 mg Activarea metabolică a Zn Co 1,5 mg Vitamina B12 V 1,5 mg Metabolismul colesterolului CH2 Co CH3 CH3 H3C H H3C H CH3 CH2 CH3 H CH3 P Mo C CH3 Vitamina B12 5
Factori care influențează toxicitatea metalelor: 1- forma lor chimică Cazul arsenicului Sub forma As23 (trioxid de arsenic), arsenicul este o otravă cu gust ușor dulce. O doză de 100 mg este suficientă pentru a ucide un om. Sub formă de ion arseniat, As43-, toxicitatea sa se datorează asemănării sale structurale cu ionul fosfat (P43-) care duce la blocarea sintezei ATP As43-, contaminează apa multor fântâni din Bengla Desh sau din India. Este cauza multor probleme (leziuni ale pielii, atacuri de cord, cancere). În Bangladesh, MS consideră că una din 5 decese se datorează arsenic. Algele transformă arsenicul în carbohidrați derivați, moluștele (midii și creveții) transformă arsenul în arsenobetaină. Acești compuși nu sunt toxici pentru om Arsenobetaină Me3 Ca Me2 Ca R Dimetilarsinoilribozide 6
2- natura expunerii (ingestie, inhalare) Mercurul metalic nu este periculos dacă este ingerat Amalgamele au fost folosite până de curând în îngrijirea dentară Mercurul este periculos atunci când este inhalat. Vaporii de Hg sunt absorbiți în plămâni și apoi oxidați în sânge sub formă de Hg2 + CH3CoB12 + Hg2 + CH3CoB12 + CH3Hg + CH3Hg + + H2CoB12 + (CH3) 2Hg + H2CoB12 + Mono și di-metil mercurul sunt foarte periculoși pentru doi motive complexe organometalice stabile: timp de înjumătățire de 1-2 luni acestea sunt complexe lipofile care pot ajunge la creier Metil mercurul a fost la originea dezastrului ecologic din Golful Minamata (1948-1960), unul dintre cele mai dramatice secole (1000 de decese) 3.500 T de mercur sunt dispersate în atmosferă în fiecare an 7
Importanța gradului de oxidare a metalului: exemplu de crom Cantități foarte mici de crom sunt necesare pentru viață pentru - Cr3 + -. Picolinatul H2 Crom (III) este vândut ca „oligoelementul ideal pentru a vă însoți dieta de slăbire” Cromul (IV) sub formă de anion cromat prezent în amestecul sulfocromatic (K2Cr3, H2, H2S4) este alergenic și cancerigen Cromul (VI) este cel mai periculos și a fost implicat în cancerele asociate cu poluarea apei 8
4- Este posibil să se îmblânzească toxicitatea metalelor pentru a produce droguri 9
Paul Erlich (1854-1915) Paul Ehrlich, a cercetat „arma magică” pentru o moleculă care ar ataca agentul responsabil de o boală și fără a afecta țesutul sănătos. În 1909, a găsit o moleculă care activează salvarsanul (606 al seriei ) H, H2 H H2.H As As Salvarsan H As H2 eosalvarsan x Salvarsan și apoi neosalvarsan au fost utilizate pentru tratarea sifilisului până la apariția penicilinei după al doilea război mondial Erlich a primit Premiul Obel pentru medicină în 1908 pentru munca sa de imunologie
Arsenicul în forma sa As23 este o otravă, dar și un medicament (Trisenox) aprobat din 2000. Este utilizat pentru tratamentul anumitor pacienți cu leucemie promielocitară acută (APL). Au fost testați mulți alți derivați ai arsenicului, dar 23 este singura moleculă utilizat ca agent anticancer 11
Cisplatina, un medicament esențial în arsenalul moleculelor anticanceroase Cis-diaminodicloroplatină Pt Un medicament pe bază de platină este prescris în prezent în 70% din chimioterapii. Cisplatina este deosebit de eficientă în tratamentul cancerului testiculelor, ovare Vândut din 1978 de Bristol- Myers sub numele de marcă Platinol (vânzări 673 milioane dolari (2004). Acum disponibil ca „cisplatină” generică 12
Istoria descoperirii cisplatinei Pt În 1961, un fizician, Barnett Rosenberg, a decis să studieze efectul unui câmp electromagnetic asupra creșterii bacteriei Escherichia Coli. Pentru a face acest lucru, el introduce electrozi Pt în mediul de cultură. El observă că bacteriile se opresc din divizare și cresc sub formă de filamente lungi. El caută să înțeleagă de ce și descoperă că molecula responsabilă este cisplatină (a) fără Pt (b) Cu molecula Pt identificată de Michel Peyrone în 1845 - Structură elucidată de Alfred Werner în 1893 (preț obel 1913) Proprietăți antitumorale publicate de B. Rosenberg în recenzia „ature” din 1965 Medicament comercializat în 1977 13