Mielom multiplu - simptome, diagnostic, terapie Lista Galbenă

Mielomul multiplu este o boală neoplazică malignă a sistemului limfoproliferativ cu un tablou clinic eterogen. Noile terapii au crescut semnificativ timpul mediu de supraviețuire al pacienților cu mielom multiplu în ultimii ani.

Mielom multiplu: prezentare generală

Mielom plasmatic, plasmocitom, mai rar: boala Kahler sau boala Huppert

definiție

Mielomul multiplu este o boală sistemică neoplazică malignă și aparține grupului de limfoame cu celule B. Se caracterizează prin proliferarea monoclonală necontrolată a celulelor plasmatice în măduva osoasă.

Când suferiți de mielom multiplu, există o producție crescută de imunoglobuline monoclonali fără funcție. Acestea pot fi complete sau incomplete (lanțuri ușoare de imunoglobulină) și pot fi detectate ca așa-numitele paraproteine sau gradient M în ser și/sau urină.

Simptomele mielomului multiplu se caracterizează prin afectarea severă a hematopoiezei fiziologice, distrugerea oaselor, concentrația ridicată de imunoglobuline și imunodeficiența secundară. Plasmacitoamele extraoase sunt foarte rare, dar se pot dezvolta în orice țesut, în special în căile respiratorii superioare.
Organizația Mondială a Sănătății (OMS) diferențiază mielomul multiplu de următoarele alte boli ale celulelor plasmatice în clasificarea sa:

gammopatie monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS)
plasmocitomul solitar al osului
amiloidoza sistemică a lanțului ușor
Sindromul POEMS (polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, boală celulară plasmatică monoclonală și modificări ale pielii)

Epidemiologie

Mielomul multiplu reprezintă 1% din toate cazurile de cancer din întreaga lume. Ponderea sa printre neoplasmele hematologice este de 10-15%.

În Germania, mielomul multiplu este a treia cea mai frecventă boală hematologică după leucemie și limfom non-Hodgkin. Incidența sa în această țară este de aproximativ 3.600 de cazuri noi la bărbați și de aproximativ 2900 de cazuri noi la femei. Bărbații o dezvoltă la vârsta mediană de 72 de ani, iar femeile la vârsta de 74 de ani.

cauzele

Mielomul multiplu este genetic și clinic foarte eterogen. Cauzele sale sunt în mare parte necunoscute. Aberații genetice, cum ar fi trisomii sau translocații care implică locusul genetic al lanțului greu al imunoglobulinei (IgH), se găsesc la mulți pacienți. Aberațiile genetice pot influența simptomele, evoluția bolii, opțiunile de tratament și prognosticul. În plus, micromediul tumorii din măduva osoasă și sistemul imunitar influențează și dezvoltarea și extinderea mielomului multiplu.

Factori de risc pentru mielom multiplu

Afro-americanii prezintă cel mai mare risc de a dezvolta mielom multiplu; cea mai scăzută rată de incidență este în China. Se discută următorii factori de risc:

radiații ionizante
Pesticide
Benzen (substanțe din industria petrochimică)
Obezitatea
infecții cronice

Patogenie

Gammopatia monoclonală cu semnificație neclară (MGUS) și mielomul mocnit sunt precursori clinici ai mielomului multiplu.

Clonele plasmatice ale mielomului multiplu produc predominant IgG (55% dintre pacienți). IgA se formează numai în 20% din cazuri. Mieloamele IgD apar doar la aproximativ 1% dintre pacienți. Lanțurile ușoare monoclonale kappa (κ) sau lambda (λ) libere sunt secretate în urină (proteinurie Bence-Jones) la 40% dintre pacienții ale căror mieloame produc fie IgG, fie IgA. Proteinuria Bence-Jones apare exclusiv la 15-20% dintre pacienți. Producerea de paraproteine poate duce la sindromul de hiperviscozitate.

Plasmacitoamele și citokinele în expansiune care activează osteoclastele și blochează osteoblastele pot ataca țesutul osos. Bazinul, coloana vertebrală, coastele și craniul sunt afectate în mod special. Se dezvoltă leziuni osteoporotice difuze sau circumscrise multiple sau solitare osteolitice. Hipercalcemia se poate dezvolta ca urmare a pierderii osoase crescute.

În cursul bolii, se poate dezvolta insuficiența renală datorată așa-numitului rinichi mielom. Insuficiența renală este de obicei cauzată de o combinație de diferiți factori legați de mielom. Acestea includ, în special, depunerea lanțurilor ușoare de imunoglobulină în tubulii distali și hipercalcemia ca urmare a pierderii osoase.

Boala renală, hematopoieza suprimată de celulele tumorale și, eventual, deficitul de fier, toate contribuie la dezvoltarea anemiei care afectează mulți pacienți cu mielom multiplu.

Sensibilitatea pacienților la infecție este crescută deoarece sistemul lor imunitar este afectat de celulele tumorale și/sau de terapie.

Amiloidoza se găsește la 10% dintre pacienții cu mielom.

Simptome

Tabloul clinic al mielomului multiplu este eterogen și simptomele sunt în mare parte nespecifice. Prin urmare, pot trece luni înainte de a se pune diagnosticul de mielom multiplu. Pe de altă parte, până la un sfert dintre pacienți nu prezintă simptome în momentul diagnosticului (mai ales ca constatare incidentală în timpul unei examinări de rutină).
Înainte de diagnostic, pacienții descriu adesea următoarele simptome:

Durere osoasă în principal în scheletul trunchiului (aproximativ 60%)
epuizare cronică, oboseală (aprox. 40%)
Pierderea în greutate (aproximativ 25%)
Tendință infecțioasă (aprox. 10-20%)
urină spumoasă (datorită proteinuriei)

Următoarele simptome sunt descrise mai rar:

Deficiență de vedere și memorie
ameţeală
Angină pectorală
Angina abdominală
Tendință de sângerare

În plus, amiloidoza, care este prezentă în 10% din cazuri, poate provoca diverse tulburări funcționale ale organelor.

Diagnostic

Mielomul multiplu este suspectat dacă durerea osoasă, oboseala, susceptibilitatea la infecție, pierderea în greutate, urina spumoasă, polineuropatia, tromboembolismul venos, semnele de sângerare și anemie sunt documentate în cursul anamnezei și al examenelor clinice.

Investigații ulterioare

Următoarele examinări ar trebui efectuate pentru a confirma diagnosticul:

laborator

Număr de sânge: leucocite cu număr de sânge diferențiat
Electroliti (sodiu, potasiu, calciu corectat)
Valorile rinichilor (creatinină incl. GFR calculat, uree)
Proteine și albumine totale în ser
Electroforeza proteinelor serice (SPE) cu determinarea gradientului M.
Electroforeza de imunofixare în ser și urină
Imunoglobuline (IgG, IgA, IgM) în ser (cantitativ)
Lanțuri ușoare cantitative kappa și lambda în ser, inclusiv calcularea coeficientului
Colectare de urină 24 de ore pentru a cuantifica excreția de proteine
LDH, GPT
beta2-microglobulină în ser

Imagistica

Tomografie computerizată cu doză mică, completă, fără agent de contrast pentru diagnosticarea osteolizei, osteopeniei și pentru evaluarea stabilității.
Dacă este necesar: imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) pentru a diagnostica infiltrarea difuză a măduvei osoase, focarele osoase focale și manifestările extramedulare.

Puncția măduvei osoase

Aspirat: citologie și citogenetică
Biospsia: histologie

Examinări suplimentare

Următoarele examinări nu fac parte din standardul de diagnostic, dar pot fi utilizate în anumite circumstanțe.

RMN întreg corp: sensibilitate ridicată pentru detectarea leziunilor scheletice legate de mielom; dar nu foarte practic datorită timpului lung de examinare.
Tomografie cu emisie de pozitroni fluorodeoxiglucoză (FDG-PET): sensibilitate ridicată în detectarea manifestărilor extramedulare ale mielomului multiplu.

Criterii de diagnostic

Conform criteriilor Grupului de lucru internațional pentru mielom (IMWG), se poate pune un diagnostic de mielom multiplu, dacă

≥ 10% sunt celule plasmatice clonale din măduva osoasă și/sau proteine monoclonale din ser sau urină și pot fi detectate leziuni ale organelor finale (criterii CRAB).

≥ 60% sunt celule plasmatice clonale din măduva osoasă

coeficienții anormali ai lanțului ușor liber> 100 și lanțul ușor afectat ≥ 100mg/L

> 1 focalizare în RMN.

Criteriile CRAB

Deteriorarea organelor finale este detectată și evaluată utilizând criteriile CRAB. Acronimul CRAB înseamnă C.calciu, R.insuficiență enală, A.naemie, B.o leziune.
Criteriile CRAB sunt utilizate în general în diagnosticul de gammopatie monoclonală pentru a determina gradul de severitate și riscul de progresie și pentru a identifica leziunile organelor.

Punerea în scenă

În 2005, IMWG a publicat International Staging System (ISS) care împarte pacienții cu mielom multiplu în trei subgrupuri de prognostic pe baza valorilor pentru albumină și beta 2-microglobulină din ser. Clasificarea ISS a fost extinsă în 2016 pentru a include LDH și aberația citogenetică (ISS revizuit).

Clasificare conform ISS revizuit

Stadiul I: beta 2-microglobulină ≤ 3,5 mg/l ser și albumină ≥ 3,5 g/dl ser și risc standard citogenetic și LDH ≤ valoare normală superioară.
Etapa II: nici etapa I, nici III.
Etapa III: beta 2-microglobulină ≥ 5,5 mg/l și citogenetică cu risc ridicat sau LDH> valoare normală superioară.

Diagnostic suplimentar înainte de terapie

Înainte de inițierea terapiei, trebuie efectuate următoarele examinări:

Imagistica: RMN a regiunilor definite, dacă este necesar cu agent de contrast, în special în cazul simptomelor neurologice și a manifestărilor suspecte extramedulare.
Ecocardiografie: dacă se suspectează amiloidoză cardiacă

terapie

Scopul imediat al terapiei este realizarea unei remisii optime cu controlul rapid al simptomelor și normalizarea complicațiilor legate de mielom în mielomul multiplu simptomatic. Procedând astfel, trebuie luate în considerare boala individuală a pacientului și situația vieții și trebuie evitate pe cât posibil efectele secundare adverse pe termen scurt și lung. Pe termen lung, scopul este de a extinde timpul de supraviețuire fără progresie și timpul de supraviețuire global.

Tratamentul mielomului multiplu este în principal medicament. Radioterapia poate fi utilă pentru efectivele locale.

Criterii de terapie

În 2014, IMWG a publicat așa-numitele criterii SLiM-CRAB pentru inițierea terapiei pentru mielom multiplu simptomatic. Practic, acestea sunt criteriile CRAB extinse pentru a include parametrii radiologici și serologici:

prognoză

Fără tratament, timpul mediu de supraviețuire pentru persoanele cu mielom multiplu este de numai patru până la 11 luni. O supraviețuire globală medie de 4,6 ani în anii 2001-2006 ar putea fi atinsă cu polichimioterapia utilizată în trecut. Deoarece talidomida, bortezomibul și lenalidomida au fost introduse în terapie, supraviețuirea globală medie a crescut la 6,1 ani în 2006-2010. De atunci, au fost introduse alte ingrediente active noi, unele dintre ele clase noi de substanțe, cum ar fi pomalidomida, carfilzomib, ixazomib, panobinostat, elotuzumab, daratumumab, ale căror efecte clinice pe termen lung nu sunt încă cunoscute.

Conform ghidului „Mielom multiplu” al Societății germane de hematologie și oncologie medicală e.V. din 2018, rata absolută actuală de supraviețuire la 5 ani pentru bărbați este de 41% și pentru femei de 40%. Luând în considerare mortalitatea populației generale, rata relativă de supraviețuire la 5 ani este de 48% (bărbați) și 45% (femei). Rata relativă de supraviețuire pe 10 ani este de aproximativ 31% pentru bărbați și aproximativ 30% pentru femei. Rata de supraviețuire la 5 ani fără progresie este între 55-24%, în funcție de etapă.

profilaxie

Nu există profilaxie cunoscută pentru mielomul multiplu.

Sugestii

Mielomul multiplu se dezvoltă foarte des pe baza gammopatiei monoclonale cu semnificație nedeterminată (MGUS). MGUS este descoperit în mare parte întâmplător la 3-5% din toate persoanele cu vârsta peste 50 de ani. Riscul de progresie în mielom multiplu este în medie de 1% pe an. Mielomul asimptomatic „mocnit” reprezintă un stadiu intermediar suplimentar.