Noi opțiuni terapeutice pentru cancerul pulmonar
Niels Reinmuth și Michael Thomas, Clinica toracică la Spitalul Universitar Heidelberg.
Cancerul pulmonar este cea mai frecventă cauză de deces legată de tumori la bărbații din Germania și a treia cea mai frecventă la femei (după tumorile de sân și carcinoamele colorectale). Pe lângă nicotină, se știe că alți poluanți precum azbest, radon, gudron, petrol, cromați și nichel, precum și o anumită determinare genetică sunt factori de risc. Histologic, tumorile cu celule mici (aproximativ 20% din carcinoamele pulmonare) și tumorile cu celule mici sunt diferențiate, acestea din urmă fiind diferențiate în continuare în carcinom cu celule scuamoase, adenocarcinom și carcinom cu celule mari/nediferențiate. Datorită creșterii avansate local sau ca urmare a metastazelor la distanță existente, tumora este inoperabilă la mai mult de 60% dintre pacienți în momentul diagnosticului [1]. Prin urmare, prognosticul este slab în general; rata medie de supraviețuire la 5 ani pentru cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) pe toate etapele tumorale este de 10% [1].
Inhibitori ai tirozin kinazei EGFR
Cu TKI Gefitinib și Erlotinib, două substanțe au fost testate în studii clinice, care au obținut rezultate extrem de pozitive în studii preclinice, incluzând o reducere semnificativă a proliferării și migrației celulelor tumorale, precum și creșterea apoptozei celulelor carcinomului pulmonar [4]. După inițial rezultate foarte încurajatoare din studiile clinice de fază II, nu s-a putut demonstra nicio îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale în mai multe studii de fază III cu o administrare suplimentară de erlotinib sau gefitinib la o chimioterapie combinată care conține platină în abordarea de primă linie (revizuită în [7, A 8-a]). În contrast, o comparație între erlotinib în monoterapie și placebo într-un studiu mare de fază III (BR-21) la 731 de pacienți cu cancer pulmonar metastatic sau cu celule non-mici avansate local care au progresat după cel puțin o chimioterapie a arătat un avantaj semnificativ pentru erlotinib Supraviețuirea globală (6,7 față de 4,7 luni, p 1
Gefitinib a fost testat într-o abordare de studiu similară cu cea utilizată în studiul BR-21 la 1.692 pacienți cu cancer pulmonar progresiv cu celule non-mici (ISEL). Spre deosebire de studiul Erlotinib, nu s-a înregistrat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale pentru gefitinib comparativ cu terapia pur de susținere (5,4 vs. 5,1 luni, p = 0,087) [10], ceea ce a condus la discuții intense asupra proiectului studiului, cum ar fi Recrutarea unui număr mai mare de pacienți cu un răspuns slab la regimurile de terapie anterioare ca posibilă cauză a diferitelor rezultate ale studiului (remisia parțială sau completă ca cel mai bun răspuns la chimioterapia anterioară din studiul BR21 38% dintre pacienții recrutați; ISEL 18%).
Într-un alt studiu de fază III (INTEREST), care a fost prezentat la Conferința mondială din acest an asupra cancerului pulmonar (WCLC), s-a obținut o supraviețuire globală similară pentru gefitinib (250 mg/zi) la 1466 pacienți cu cancer pulmonar cu celule mici în abordarea de linia a doua. O mai bună tolerabilitate și o calitate a vieții mai mare sunt demonstrate în comparație cu docetaxel, o chimioterapie de linia a doua aprobată (supraviețuirea mediană pentru gefitinib 7,6 luni; pentru docetaxel 8 luni) [11]. În subgrupul de pacienți cu tumori EGFR FISH pozitive, care au prezentat un răspuns deosebit de bun și o supraviețuire generală în studiul BR21 [12], nu a existat o supraviețuire mai bună cu gefitinib decât cu docetaxel. Pacienții cu mutații EGFR au arătat o supraviețuire globală mai bună în ambele grupuri de terapie decât populația totală a studiului, fără un avantaj semnificativ al terapiei cu gefitinib [11].
Gefitinib și Erlotinib au o aplicare orală obișnuită zilnică. Eliminarea are loc după metabolismul hepatic prin mecanismul citocromului P. De obicei, terapiile sunt bine tolerate de către pacienți. Rareori apar efecte secundare semnificative depresive ale măduvei osoase. Accentul se pune pe dezvoltarea unei erupții asemănătoare acneei (în principal în decolteu și față) și diaree, care poate apărea în până la 25-75% și 10-50% din cazuri. Timpul mediu până la apariția erupției cutanate este de 8 zile (diareea mediană se dezvoltă în decurs de 12 zile). Modificările cutanate asemănătoare acneei se caracterizează de obicei prin uscăciunea pielii și a pruritului și sunt adesea ușor de gestionat cu terapia locală. În cazurile severe, este necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Efecte secundare grave, cum ar fi pneumonia interstițială, apar rar (2
Anticorpi EGFR
Ca alternativă la TKI EGFR moleculare mici, a fost dezvoltat un anticorp monoclonal umanizat împotriva domeniului de legare a ligandului extracelular al EGFR (Cetuximab, Erbitux®). În cazul datelor pozitive în combinație cu irinotecan pentru carcinoamele colorectale [13], care au condus la aprobarea pentru terapia carcinoamelor colorectale EGFR-pozitive în combinație cu irinotecan după terapia anterioară cu irinotecan, utilizarea în NSCLC în combinație cu cisplatină și vinorelbină im Prima abordare de linie testată. Cetuximab se administrează intravenos o dată pe săptămână. Deoarece, pe lângă reacțiile cutanate (analog cu cele descrise pentru EGFR TKI), apar adesea reacții de hipersensibilitate (precum febră, frisoane, greață și dificultăți de respirație) la anticorp, pacienții trebuie să primească cel puțin un antihistaminic ca premedicație.
Inhibitori multi-tirozin kinazici
Au fost dezvoltate diverse substanțe moleculare mici care inhibă simultan mai mulți receptori diferiți cu activitate tirozin kinazică, așa-numiții inhibitori multi-tirozin kinazici sau inhibitori multi-țintă. Toate substanțele sunt încă în dezvoltare clinică sau preclinică. Unii inhibitori vor fi discutați pe scurt ca exemple.
Posibili biomarkeri ai terapiei anti-VEGF
În comparație cu EGFR-TKIs, există puține date despre posibilii predictori ai terapiei anti-VEGF din studiile clinice. La 166 de pacienți din studiul ECOG4599, diferiți markeri (VEGF, bFGF, s-ICAM, E-selectină) au fost evaluați în serul pacientului înainte și la 7 săptămâni după începerea terapiei și au fost prezentați la congresul anual ASCO 2006 [31]. O concentrație scăzută de s-ICAM (afișaj: