Noi tratamente pentru aspecte farmacologice ale hepatitei C și potențial de interacțiune - Revizuire

rezumat

Introducere

Lumea hepatitei C virale trece prin mari tulburări. O mai bună cunoaștere a virusului hepatitei C (VHC), a caracteristicilor sale genetice, precum și a replicării sale, a permis identificarea de noi ținte terapeutice și dezvoltarea unui număr mare de molecule antivirale. 1,2 Majoritatea sunt încă în ultimele faze ale dezvoltării clinice (studii de fază II și III), iar sosirea lor pe piață este așteptată în lunile următoare sau în jurul anului 2015-2016. 3 Chiar înainte de a fi comercializate, aceste molecule au deja o mare promisiune.

Potențialul unor noi molecule și provocări

Până de curând, tratamentul hepatitei C se baza pe combinația de interferon yl pegilat și ribavirină. 4 În timp ce prima generație de inhibitori de protează (telaprevir, boceprevir) a reprezentat un progres clar în tratamentul genotipului 1, utilizarea lor a fost limitată de apariția efectelor secundare și de profilul lor de interacțiune. 5 Noile molecule promit rezultate spectaculoase în ceea ce privește eficacitatea, evaluate în termeni de răspuns virologic, permițând scurtarea duratelor recomandate ale tratamentului. 3 Profilele lor de toleranță și rezistență par a fi mai favorabile decât cele din tratamentele anterioare. 6 Aceasta dă naștere la o reflecție asupra locului care trebuie atribuit terapiilor convenționale, perspectiva dietelor fără interferon pare deosebit de atractivă. 4.7

Chiar dacă potențialul interacțiunilor medicamentoase cu noile molecule pare mai favorabil, o mai bună cunoaștere a caracteristicilor lor farmacologice îl va ajuta pe medicul de prescripție în alegerile sale terapeutice. 5 O creștere a expunerii la tratament este în general asociată cu un risc crescut de apariție a efectelor secundare, în timp ce o scădere a expunerii prezintă riscul ineficienței și ar putea favoriza apariția rezistenței. 8 Prin urmare, controlul interacțiunilor va reprezenta una dintre provocările care trebuie luate la prescrierea acestora, în special la pacienții cu transplant, co-infectați cu HIV sau cu funcție hepatică sau renală afectată.

Noul arsenal terapeutic

ARN-ul viral monocatenar (acid ribonucleic) codifică trei proteine structurale (nucleu, E1, E2), precum și șapte proteine nestructurale (NS) implicate în diferite etape ale ciclului VHC. Noile anti-VHC vizează etape specifice ale ciclului viral. 1,2 Acestea sunt fie antivirale cu acțiune directă (DAA), fie agenți care vizează gazda (HTA). 3,4 Aceste molecule diferă prin activitatea lor față de diferitele genotipuri virale și prin nivelul lor de barieră de rezistență (Tabelul 1). 4 Prescripția lor în combinație își propune să exploateze efectele lor sinergice. Pentru aceeași clasă, dezvoltarea generațiilor succesive are ca scop extinderea spectrului de acțiune și ridicarea nivelului de barieră la rezistență. 3

Proprietățile antivirale cu acțiune directă

Antivirale cu acțiune directă

Inhibitori de protează NS3-4A, „-prévir”

Proteaza NS3-4A este esențială pentru replicarea virală. Legarea inhibitorilor săi de situsul catalitic împiedică eliberarea proteinelor funcționale nestructurale. 4 Primii reprezentanți ai acestei clase au fost telaprevir și boceprevir. A doua moleculă de undă care finalizează prima generație (simeprevir, faldaprevir, ABT-450, asunaprevir, danoprevir, vaniprevir etc.) ar avea un spectru mai larg (genotipurile 1, 2 și 4). O a doua generație (spectru chiar mai larg și activ împotriva tulpinilor virale rezistente la inhibitori de prima generație) este deja în evaluare clinică. 3

Inhibitori NS5A, „-asvir”

Inhibitorii NS5A funcționează pe două fronturi: prin blocarea replicării și prin inhibarea asamblării particulelor virale. Acestea permit astfel o scădere rapidă a replicării virale încă din primele zile de tratament. Prima generație include: daclatasvir, ombitasvir, ledipasvir etc. 3.4

Inhibitori ai polimerazei NS5B, "-buvir"

Există două clase de inhibitori ai ARN-polimerazei ARN-dependente NS5B a VHC: analogii nucleici (t) idici acționează după activarea intracelulară ca substraturi inhibitoare, ducând la stoparea sintezei lanțului ARN viral. Datorită acestui mecanism de acțiune, acestea prezintă activitate pangenotipică și o barieră ridicată la rezistență. Acestea sunt analogi nucleozidici (de exemplu: mericitabină) sau nucleotide (de exemplu: sofosbuvir (SOF)). 3.4

Inhibitorii non-nucleozidici se leagă de unul dintre cele patru situsuri alosterice ale polimerazei și modifică conformația enzimatică (de exemplu: dasabuvir, BMS-791325 etc.). În funcție de site-ul vizat, acestea sunt împărțite în diferite grupuri. Această primă generație, activă împotriva genotipului 1, prezintă o barieră slabă la rezistență. 3.4

Agenți de direcționare a gazdei (HTA)

Aceste molecule vizează ținte celulare ale gazdei care pot contribui la replicarea virală: ciclofilină (alisporivir) sau micro-ARN 122 (miravirsen). 1.3.4

Aspecte specifice: sofosbuvir (SOF), simeprevir (SMV), daclatasvir (DCV)

Ne vom limita aici la prezentarea a trei molecule noi, fiecare reprezentând o clasă diferită: SOF, SMV și DCV. În momentul redactării acestui articol, numai SOF este aprobat în Elveția, în timp ce FDA (Food and Drug Administration) și EMA (European Medicines Agency) au lansat deja SOF și SMV.

Sofosbuvir

SOF este un promedicament, inhibitor nucleotidic al NS5B polimerazei virale. Doza recomandată este de 400 mg (un comprimat) pe zi. După o biotransformare dintr-un prim pasaj hepatic, intrarea sa în celulă și activarea sa prin fosforilare duc la forma activă de trifosfat. 9 Forma sistemică predominantă (> 90%) este metabolitul inactiv (GS-331007), în timp ce SOF reprezintă doar aproximativ 4% din expunerea sistemică totală. Principala cale de eliminare a acestui metabolit inactiv este prin rinichi. 10 Efectele secundare enumerate au inclus oboseală, cefalee, insomnie și greață. 7.9

Simeprevir

SMV este un inhibitor al proteazei NS3-4A virale. Doza recomandată este de 150 mg (un comprimat) pe zi. Aportul alimentar favorizează absorbția acestuia. Direct activ, este metabolizat și este un substrat pentru mulți transportori. Eliminarea sa are loc în fecale la 91% (31% nemodificat). Eliminarea renală este mai mică de 1%. Timpul mediu de înjumătățire este de zece până la treisprezece ore la voluntarii sănătoși, dar crește la 41 de ore la pacienții infectați cu VHC. Farmacocinetica sa nu este liniară, ceea ce înseamnă că expunerea sa nu este proporțională cu doza administrată. 10,11 Prezintă o mare variabilitate interindividuală. Studiile nu au identificat o corelație între expunerea și eficacitatea acesteia. În schimb, expunerea a fost corelată cu incidența reacțiilor adverse (erupție cutanată, fotosensibilitate, prurit, greață și creșterea bilirubinei). 11.12