Nou pe piață Agomelatină, Prasugrel și Sapropterin PZ - Ziar farmaceutic
Sindrom coronarian acut
Sindromul coronarian acut (SCA) este un grup de boli care include angina pectorală instabilă și infarctele miocardice cu și fără creșterea segmentului ST. De obicei, la pacienții cu SCA, arterele coronare, care furnizează oxigen mușchiului inimii, sunt îngustate sau obstrucționate de resturi, restricționând semnificativ fluxul de sânge către inimă. În plus, în cazurile severe, un cheag de sânge poate bloca parțial sau complet artera coronară și întrerupe alimentarea cu sânge. În multe cazuri, acești pacienți sunt supuși intervenției cateterului. Aceasta este o procedură chirurgicală care deschide arterele coronare îngustate. În majoritatea cazurilor, este plasat și un stent coronarian, care este utilizat pentru a menține vasele de sânge deschise și a le susține. După operație, inhibitorii agregării trombocitelor, cum ar fi clopidogrelul și, mai recent, prasugrelul sunt utilizați pentru a preveni evenimentele aterotrombotice.
Doza inițială recomandată este de 60 mg prasugrel (doza de încărcare). Apoi se continuă o doză de întreținere de 10 mg o dată pe zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără mese. Cu toate acestea, cu doza de încărcare, cel mai rapid debut de acțiune se realizează dacă comprimatele filmate sunt luate pe stomacul gol. Se recomandă o perioadă de tratament de un an. Pacienții care iau prasugrel trebuie să ia, de asemenea, 75 până la 325 mg ASA pe zi.
La fel ca clopidogrelul, prasugrelul este un promedicament. După administrarea orală, substanța inițială nu este detectabilă în plasmă. Se hidrolizează rapid în intestin într-o tienolactonă și apoi este transformat în metabolit activ prin intermediul enzimelor citocromului P450. Concentrația sa maximă de plasmă este atinsă în decurs de 30 de minute. Izoenzimele CYP3A4 și CYP2B6 sunt implicate în principal în metabolism. În schimb, izoenzimele CYP2C9 și CYP2C19 joacă doar un rol subordonat. Acest lucru este important în măsura în care CYP2C19 este în prezent subiectul multor discuții cu privire la interacțiunea dintre clopidogrel și omeprazol. Aceasta este considerată responsabilă pentru efectul cardioprotector redus al clopidogrelului sub comedicație. CYP2C19 este, de asemenea, exprimat polimorf. Aceasta înseamnă că enzima este determinată genetic la până la 30% dintre caucazieni, sau doar cu activitate redusă (CYP2C19 * 2). Cu acești așa-numiți metabolizatori slabi, este de așteptat o eficacitate redusă a clopidogrelului. Datorită căii metabolice diferite, prasugrelul ar putea avea un avantaj aici.
Din punct de vedere farmacologic, ambele medicamente acționează ca antagoniști la receptorul de adenozină difosfat P2Y12 de pe suprafața trombocitelor și astfel inhibă agregarea. În studiul pivot TRITON-TIMI 38, prasugrel a fost capabil să prevină evenimentele cardiovasculare mai bine decât clopidogrelul; în același timp, însă, a crescut riscul apariției complicațiilor fatale de sângerare. Studiul a înrolat 13.608 pacienți cu sindrom coronarian acut care au suferit o intervenție coronariană percutanată. Au primit fie prasugrel (60 mg, apoi 10 mg pe zi), fie clopidogrel (300 mg, apoi 75 mg pe zi). Toți pacienții au luat, de asemenea, ASA cu doze mici. Durata medie a tratamentului a fost de 14,5 luni. Scăderea numărului total de decese cardiovasculare, atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale a fost definită ca obiectiv principal.
Prasugrel a redus semnificativ numărul total de decese cardiovasculare, atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale (9,4 la sută pentru prasugrel versus 11,5 la sută pentru clopidogrel). Cele mai frecvente reacții adverse au fost anemie, hematom, sângerări nazale, sângerări gastro-intestinale, erupții cutanate, hematurie și sângerări și vânătăi la locul de inserare a acului.
Cu toate acestea, complicațiile severe de sângerare au fost cu 2,2% mai frecvente în cazul prasugrelului (1,7% clopidogrel). Riscul crescut de sângerare a fost cel mai evident în următoarele trei grupuri: pacienți cu o greutate mai mică de 60 kg, pacienți cu vârsta de 75 de ani sau peste și pacienți care au suferit deja atacuri ischemice tranzitorii (TIA) sau un accident vascular cerebral. Prin urmare, se recomandă o doză de întreținere de 5 mg în loc de 10 mg la pacienții cu greutatea mai mică de 60 kg. Nu există recomandări pentru pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste. În cazul în care tratamentul este necesar în această grupă de vârstă, aici trebuie prescrisă o doză de întreținere de 5 mg. Pacienții cu antecedente de AIT sau accident vascular cerebral nu trebuie tratați cu prasugrel. În acest context, producătorul este obligat și de autoritatea de acordare a licențelor să furnizeze medicilor prescriptori materiale de formare avansată. Pe lângă informațiile referitoare la prescrierea în siguranță a medicamentului, acestea conțin, de exemplu, nota că prasugrelul nu este recomandat persoanelor cu vârsta peste 75 de ani.
Sapropterina
Cu sapropterină (Kuvan ® 100 mg comprimate pentru prepararea unei soluții orale, Merck KGaA) un medicament orfan pentru terapia orală a hiperfenilalaninemiei (HPA) la pacienții cu fenilcetonurie (PKU) sau cu deficit de tetrahidrobiopterină (BH4) a intrat pe piață ( Pentru tablou clinic vezi caseta). Este prima opțiune de terapie farmacologică aprobată pentru această boală în Europa. Sapropterina este aprobată numai pentru pacienții (în cazul PKU de la vârsta de patru ani) cărora li se poate demonstra că răspund la terapia cu sapropterină. Potrivit producătorului, adică 20 până la 50 la sută din toți pacienții cu PKU și aproape toți pacienții cu deficit de BH4.
Hiperfenilalaninemia
Tulburările metabolismului fenilalaninei pot duce la niveluri anormal de ridicate ale acestui aminoacid în sânge. Se vorbește apoi de hiperfenilalaninemie (HPA). Două tulburări metabolice congenitale, fenilcetonuria (PKU) și lipsa tetrahidrobiopterinei (BH4), sunt de obicei cauza. În UE există aproximativ 35.000 de pacienți diagnosticați cu HPA din cauza deficitului de PKU sau BH4. Acesta din urmă este extrem de rar. Se estimează că deficitul de BH4 este cauza HPA în 1-2 procente din toate cazurile.
PKU este cauzată de o deficiență a enzimei fenilalanină hidroxilază (PAH). HAP este necesară pentru metabolismul fenilalaninei, care se găsește în alimentele care conțin proteine. Dacă enzima activă nu este prezentă în cantități suficiente, nivelurile de fenilalanină din sânge și creier cresc la niveluri anormal de ridicate. Acest lucru duce la o serie de complicații, inclusiv întârzierea severă a dezvoltării și afectarea creierului, boli mintale, crampe și tremurături musculare și tulburări cognitive. Singurul tratament disponibil în prezent pentru pacienții cu PKU este o dietă extrem de restrictivă. Acest lucru restricționează consumul de alimente cu o concentrație mare de fenilalanină, cum ar fi carnea, peștele, produsele lactate și nucile.
BH4 este un cofactor important pentru HAP. Prin urmare, o deficiență a BH4 afectează activitatea PAH. Acest lucru duce la o situație biochimică similară cu cea a PKU, HPA rezultând din conversia deficitară a fenilalaninei în aminoacid tirozină. Deoarece BH4 este, de asemenea, un cofactor pentru enzimele tirozin hidroxilază și triptofan hidroxilază, o deficiență de BH4 provoacă, de asemenea, o lipsă de produse neurotransmițătoare din aval ale aminoacizilor tirozină și triptofan, inclusiv catecolamine și serotonină. O dietă concepută pentru a limita aportul de proteine sau fenilalanină cu alimente nu este adesea necesară cu tratamentul cu BH4. Cu toate acestea, deoarece BH4 nu traversează bariera hematoencefalică, poate fi necesară terapia simultană cu precursori ai neurotransmițătorului, adică L-dopa și 5-hidroxitriptofan, pentru a crește concentrațiile de substrat pentru sinteza neurotransmițătorului în SNC.
Sapropterina este copia sintetică a BH4. În PKU, substanța funcționează prin creșterea activității enzimei defecte fenilalanină hidroxilază, iar în deficitul de BH4 înlocuiește cofactorul lipsă. Acest lucru permite tirozinei să fie produsă din nou din aminoacidul fenilalanină. Ca urmare, nivelul de fenilalanină din sânge scade.
Doza inițială obișnuită pentru PKU este de 10 mg pe kilogram de greutate corporală o dată pe zi și pentru deficiența de BH4 de 2 până la 5 mg pe kilogram de greutate corporală o dată pe zi. După o săptămână doza poate fi crescută până la 20 mg/kg greutate corporală pe zi dacă pacientul nu răspunde la tratament. Un răspuns satisfăcător este o scădere a nivelului de fenilalanină din sânge cu cel puțin 30% sau la o valoare determinată individual de medic. Dacă acest obiectiv este atins în termen de o lună, pacientul este clasificat ca „răspuns” și tratamentul poate fi continuat permanent.
Produsul este luat întotdeauna cu o masă la aceeași oră a zilei, de preferință dimineața. Pacientul trebuie să dizolve comprimatele într-un pahar cu apă înainte de a le lua. S-ar putea să dureze câteva minute. După administrarea orală, concentrația plasmatică maximă este atinsă la trei până la patru ore după post. Rata de absorbție și gradul de absorbție a sapropterinei este mai mare după o masă bogată în grăsimi, bogată în calorii, ceea ce duce în medie la niveluri maxime de sânge cu 40 până la 85% mai mari, care sunt atinse la patru până la cinci ore după ingestie.
Farmaciștii trebuie să informeze pacienții că capsula desicantă din sticlă nu trebuie înghițită. În plus, în ciuda tratamentului cu sapropterină, pacienții trebuie să continue să respecte o dietă cu conținut scăzut de fenilalanină și să fie supuși unor examinări clinice regulate.
Deoarece inhibitorii dihidrofolatului reductazei, cum ar fi metotrexatul și trimetoprimul, pot afecta metabolismul BH4, trebuie administrată precauție atunci când se ia sapropterină în același timp. BH4 este un cofactor al NO-sintetazei. Din acest motiv, vigilența este, de asemenea, necesară atunci când se utilizează agenți sistemici sau locali care cauzează vasodilatație prin influențarea descompunerii oxidului azotic (NO) sau a efectelor acestuia. Acest lucru se aplică donatorilor clasici de NO, cum ar fi glicerol trinitrat, izosorbid dinitrat (ISDN), nitroprusid sodic și molsidomină, precum și inhibitori de fosfodiesterază de tip 5 (inhibitori PDE-5) și minoxidil. Deoarece poate duce la creșterea excitabilității și iritabilității, se recomandă, de asemenea, prudență atunci când luați L-Dopa și sapropterină în același timp. Același lucru este valabil și pentru tratamentul persoanelor cu vârsta peste 65 de ani și a pacienților cu probleme hepatice sau renale.
Aprobarea pentru introducerea pe piață a sapropterinei se bazează pe date de la două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, de fază III, la pacienții cu HPA datorită PKU. Toți pacienții care au fost incluși în studii au fost identificați ca respondenți în avans. În primul studiu, care a inclus 89 de pacienți, principala măsură a eficacității a fost scăderea nivelului de fenilalanină din sânge timp de șase săptămâni. În timp ce nivelurile de fenilalanină din sânge erau inițial în jur de 867 micromoli pe litru (valoarea normală în jur de 60 micromoli pe litru), nivelul fenilalaninei scăzuse cu 236 micromoli pe litru după șase săptămâni cu verum și a crescut cu 3 micromoli pe litru cu placebo.
Într-un al doilea studiu realizat pe 46 de copii cu vârste cuprinse între patru și doisprezece ani, principala măsură a eficacității a fost modificarea cantității de fenilalanină pe care copiii au putut să o inghită, menținând în același timp nivelul de fenilalanină din sânge la nivelul țintă. După zece săptămâni, copiii din grupul verum au reușit să ia în medie 17,5 mg fenilalanină pe kilogram de greutate corporală mai mult pe zi; copiii care au primit placebo nu au putut lua decât cu 3,3 mg mai mult în comparație.
În ceea ce privește tratamentul pacienților cu deficit extrem de rar de BH4, producătorul a prezentat rezultatele studiului din literatura de specialitate. Studiile au arătat îmbunătățiri ale nivelului de fenilalanină din sânge și alți indicatori de boală la pacienți atunci când au luat sapropterină.
Aproximativ unul din trei pacienți care au primit sapropterină în studii au avut efecte secundare. Durerile de cap și nasul curgător au fost cele mai frecvent raportate.