Opțiunile naturale și actuale de tratament ale infecției cronice cu virusul hepatitei D.

Benjamin Heidrich și Heiner Wedemeyer, Hanovra

Fig. 1. Prevalența mondială a infecției cu virusul hepatitei D și distribuția genotipurilor respective

Genotipul 1 poate fi găsit în aproape toate regiunile lumii, dar mai ales în Europa și America de Nord. Genotipul 2 predomină în Asia, în timp ce genotipul 3 a fost identificat până acum doar în nordul Americii de Sud. Genotipurile rămase au fost izolate exclusiv de la pacienții africani.

Experiența la Școala de Medicină din Hanovra (MHH) a arătat inițial o scădere a prevalenței HDV de-a lungul anilor. Această tendință nu a continuat, totuși, și proporția persoanelor co-infectate - în ciuda introducerii vaccinărilor pe scară largă în copilărie - încă 8-10% dintre persoanele pozitive pentru AgHBs [10]. Acest lucru se bazează pe proporția ridicată de persoane din zonele endemice în care vaccinarea împotriva VHB nu este efectuată peste tot. În studiul nostru, aproximativ 75% dintre cei afectați nu s-au născut în Germania. Până la mijlocul anilor 1990, în principal oamenii din Turcia erau tratați de noi pentru hepatita cronică D. În anii următori au fost în principal imigranți din Europa de Est și din statele fostei URSS [13]. Experiența noastră a fost confirmată de alte centre din Europa: la Londra, la Kings College Hospital, prevalența este de aproximativ 8,5%. Oamenii din Europa de Est și Africa sunt, de asemenea, afectați aici [14]. În Franța, proporția persoanelor co-infectate este foarte mare, în special în rândul imigranților. Hepatita cronică D nu poate fi descrisă nici ca o boală infecțioasă pe moarte în 2011.

Virologie și genotipuri

Virusul hepatitei D este cel mai mic virus patogen uman cunoscut. Se compune dintr-un ARN monocatenar, circular, cu aproximativ 1700 de baze cu multe perechi de baze, care dau ARN-ului o structură în formă de tijă [15]. Un total de șase cadre de citire deschise pot fi găsite pe ARN, dintre care trei sunt localizate pe genomică și trei pe catena antigenomică. Antigenul hepatitei D (HDAg) este codificat într-un singur cadru de citire. Acesta pare, de asemenea, să fie singurul cadru de lectură care este transcris activ. Rolul celorlalți este deocamdată neclar [16].

Antigenul hepatitei D există sub două forme diferite: ca antigen mic al hepatitei D cu 195 de aminoacizi și ca antigen al hepatitei D mari cu 214 aminoacizi. Cele două forme au roluri foarte diferite în ciclul de replicare. Forma mică promovează sinteza ARN HDV, în timp ce forma mare inhibă sinteza și este crucială pentru asamblarea virusului. Un schimb de bază (A → G) în poziția 196 conduce la un codon stop (UAG), astfel încât antigenul mic al hepatitei D să poată fi transcris [15-17]. Virusul se replică conform unui model complex în care ARN-ul genomic este reprodus de o ARN polimerază din hepatocite. Catena antigenomică rezultată servește drept șablon pentru producerea de noi catene genomice. ARN-ul genomic formează o ribonucleoproteină împreună cu antigenele mari și mici ale hepatitei D, care se formează pe reticulul endoplasmatic. Un virion complet al hepatitei D constă din proteina de înveliș a virusului hepatitei B și a ribonucleoproteinei. Fuziunea acestor două structuri are loc în citoplasma hepatocitelor infectate (Fig. 2).

Fig. 2. Ciclul de replicare a virusului hepatitei D
(1) Virionul se leagă cu antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg) la un receptor încă necunoscut al hepatocitelor. (2) Virionul intră în celulă și își pierde învelișul în acest proces. (3) Ribonucleoproteina (RNP) este direcționată către nucleu. (4) ARN-ul genomic servește drept șablon pentru ARN-ul antigenomic și ARNm. La rândul său, ARN-ul antigenomic servește drept șablon pentru ARN-ul genomic. (5) ARNm ajunge la reticulul endoplasmatic (ER) pentru traducerea antigenelor hepatitei D (HDAg). (6) Antigenii nou formați ajung înapoi în nucleu și formează noi ribonucleoproteine cu ARN genomic. (7-8) Ribonucleoproteinele ajung din nou în citoplasmă și se combină cu Ag HBs. (9) Virionul nou format părăsește apoi hepatocitele.
S-: mic; M-: mijloc; L-: mare

Până în prezent au fost identificate un total de opt genotipuri diferite [7, 18]. Genotipul 1 este cel mai frecvent. Poate fi găsit în aproape toate regiunile lumii, în special în Europa și America de Nord, este răspândit [19] (Fig. 1). Infecția cu acest genotip poate avea manifestări diferite. Pe de o parte, sunt posibile cursuri severe, dar a fost descrisă și hepatita ușoară. Genotipul 2, pe de altă parte, cauzează aproape exclusiv hepatită ușoară și apare în Asia [20-22]. Genotipul 3 este cunoscut pentru cursurile sale strălucitoare. Până în prezent a fost identificată doar în regiunile din nordul Americii de Sud [23]. Acolo este responsabil pentru cursuri dificile chiar și la copii și adolescenți. Genotipurile 5-8 au fost până acum izolate doar de pacienții africani [18]. Cu toate acestea, semnificația lor clinică este încă necunoscută și necesită cercetări suplimentare. Nici măsura în care genotipurile individuale necesită regimuri de terapie diferite nu a fost încă clarificată.

Diagnostic

Infecția cu virusul hepatitei D este întotdeauna o co-infecție cu virusul hepatitei B. Prin urmare, pentru diagnosticare, este important să procesați întotdeauna ambii viruși în consecință, deoarece aceasta este singura modalitate de a gestiona în mod adecvat persoanele afectate. Ambele virusuri sunt transmise parenteral și sexual [24]. Prin urmare, este esențial să se verifice pacienții pentru alte boli infecțioase cu transmitere sexuală, cum ar fi infecțiile cu HIV (virusul imunodeficienței umane) și HCV (virusul hepatitei C). Din experiența noastră, până la o treime dintre pacienți au avut contact cu virusul hepatitei C [13]. Aceste boli infecțioase trebuie clarificate cel puțin o dată dacă comportamentul de risc este adecvat. Dacă există suspiciuni suficiente cu privire la o nouă infecție, trebuie repetate examinările pentru HIV și/sau VHC.

Fiecare pacient cu HBsAg pozitiv trebuie testat pentru anticorpi IgG anti-HDV cel puțin o dată. Anticorpii sunt foarte potriviți ca parametri de screening pentru co-infecția cu HDV, deoarece se dezvoltă la orice pacient care a fost în contact cu HDV. Cu toate acestea, anticorpii pot persista o viață întreagă, deși este posibil ca seroconversia sau transplantul de HBsAg să fi avut deja loc [25]. Hepatita D activă poate fi deci detectată numai prin determinarea ARN HDV. Un examen calitativ pentru HDV-ARN este suficient pentru detectarea hepatitei D active. În mod ideal, totuși, ARN-ul HDV ar trebui întotdeauna determinat cantitativ, deoarece acesta este singurul mod de a evalua cursul și răspunsul la tratament, în special cu terapia antivirală. În prezent, nu există standarde valabile la nivel internațional pentru determinarea cantitativă a HDV-RNS. Există mai multe laboratoare în Germania care oferă cuantificarea ARN HDV. Din cauza lipsei de standarde, totuși, laboratorul nu trebuie schimbat în timpul terapiei, deoarece aceasta este singura modalitate de a evalua în mod corespunzător concentrația de ARN HDV pe parcursul terapiei.

Determinarea de rutină a genotipului HDV nu este recomandată în prezent. După cum sa descris, există diferențe în prezentarea clinică. Cu toate acestea, genotipul 1 se găsește aproape exclusiv în Germania [26]. Mai mult, spre deosebire de exemplu de hepatita cronică C, nu există algoritmi de terapie diferiți pentru diferitele genotipuri. Genotipurile sunt determinate în câteva laboratoare speciale și sunt utilizate exclusiv în scopuri științifice.

În plus față de o serologie completă a HDV, în orice caz trebuie efectuată și o serologie corespunzătoare pentru VHB. După ce un pacient a dat rezultate pozitive pentru HBsAg, ADN-ul VHB și statutul HBeAg/anti-HBe (HBeAg: antigen precoce al hepatitei B) trebuie determinate. Dezvoltarea încărcăturii virale este decisivă pentru cursul natural, precum și cursul sub terapie. Scopul final sub terapie este seroconversia HBs.

În plus față de parametrii serologici, starea clinică a fiecărui pacient ar trebui să fie întotdeauna luată în considerare. Se știe că infecția cu HDV poate duce la ciroză hepatică și la complicațiile asociate mai repede decât alte boli ale hepatitei virale. Prin urmare, ar trebui efectuată o ecografie abdominală la fiecare pacient pentru a evalua ficatul morfologic. În plus, dacă nu există contraindicații, ar trebui efectuată o biopsie hepatică. Până în prezent, aceasta este singura modalitate de a determina în mod fiabil activitatea inflamatorie și gradul de fibroză. Elastografia tranzitorie nu a fost încă validată pentru infecția cu HDV. Prin urmare, trebuie utilizat numai pentru monitorizarea atentă a progresiei fibrozei și nu înlocuiește o biopsie hepatică inițială. În prezența cirozei ficatului, gastroscopia este esențială pentru a evalua starea varicelor. Gastroscopia continuă trebuie efectuată în funcție de constatările inițiale. În plus, screening-ul HCC (carcinom hepatocelular) trebuie efectuat la fiecare șase luni. Dacă situația generală se deteriorează, ar trebui să aibă loc o conexiune timpurie cu un centru de transplant.

Cursul clinic al infecției simultane cu virusul hepatitei B și D.

Infecția simultană cu virusurile hepatitei B și hepatitei D duce adesea la hepatită acută. Cu toate acestea, această formă de infecție este extrem de rar observată în practica clinică de zi cu zi. Infecția simultană se vindecă spontan la majoritatea pacienților. O evoluție cronică poate fi observată doar la aproximativ 5% dintre pacienți după hepatită acută. Riscul de a dezvolta un curs cronic crește la toți pacienții care au un statut imunitar redus. În plus, cursurile fulminante care se pot încheia cu insuficiență hepatică acută sunt mult mai frecvente la pacienții cu infecție simultană decât la alte hepatite virale [27-29].

După o perioadă de incubație de aproximativ trei până la șapte săptămâni, apar primele simptome clinice ale hepatitei acute. În primul rând, în așa-numita fază pre-icterică, pacienții prezintă simptome nespecifice precum oboseală, pierderea poftei de mâncare și greață. Această fază durează aproximativ trei până la șapte zile. O creștere a transaminazelor poate fi demonstrată în testele de laborator. Faza icterică urmează faza pre-icterică. Pacienții pot avea icter sever, cu scaune decolorate și urină închisă la culoare. Testele de laborator arată o creștere clară a concentrației serice de bilirubină. În majoritatea cazurilor, infecția acută este autolimitată, iar simptomele clinice scad, iar modificările de laborator se normalizează. Doar oboseala poate dura mult mai mult.

Fiecare pacient care a testat pozitiv pentru HBsAg pentru prima dată ar trebui, de asemenea, examinat pentru o posibilă co-infecție cu HDV. Acest lucru se aplică și hepatitei acute, deoarece poate fi întotdeauna o infecție simultană cu VHB/HDV. Dacă pacienții prezintă un curs fulminant al hepatitei acute, este indicat contactul în timp util cu un centru de transplant adecvat.

Cursul clinic al unei suprainfecții a hepatitei D la purtătorii HBsAg

Pacienții care sunt, de asemenea, infectați cu HDV în timp ce au o infecție cu VHB au un prognostic semnificativ mai rău decât cei care sunt monoinfectați cu VHB. Suprainfecția este adesea asociată cu hepatita acută (a se vedea secțiunea despre cursul unei infecții simultane), care, însă, spre deosebire de o infecție simultană, se transformă în hepatită cronică D în majoritatea cazurilor. În faza acută, se poate observa adesea o supresie a replicării VHB, ulterior încărcătura virală a hepatitei B crește din nou. În cursul hepatitei cronice D, apar diferite modele, în care fie VHB, fie HDV este virusul dominant. În unele cazuri, niciun virus nu domină [30].

O monoinfecție cu virusurile asociate hepatitei cunoscute este adesea mult mai ușoară decât hepatita cronică D. În 80% din suprainfecții care au un curs cronic, prognosticul fiecărui pacient este determinat de complicațiile hepatitei cronice. Cea mai frecventă complicație este ciroza ficatului în primii zece ani de la infecție. În cazuri individuale, acest lucru poate fi, de asemenea, semnificativ mai rapid. În special, pacienții cu leziuni hepatice suplimentare pot dezvolta ciroză hepatică mai repede [31]. Suprainfecția duce - indiferent de momentul în care apare - la o agravare a hepatitei cronice B. Acest lucru se aplică și pacienților care au dezvoltat deja ciroză hepatică la momentul suprainfecției. În comparație cu pacienții cu ciroză hepatică, acești pacienți dezvoltă decompensări hepatice și obiective clinice, cum ar fi transplantul hepatic și moartea asociată ficatului, semnificativ mai frecvent datorită monoinfecției cu VHB [32].

Rata cursurilor fulminante la pacienții cu hepatită D este de zece ori mai mare decât în toate celelalte hepatite virale [33]. Cu toate acestea, pacienții cu suprainfecție prezintă un risc mai mic de a dezvolta hepatită fulminantă decât pacienții cu infecție simultană. Nu există nicio diferență semnificativă în rata de carcinom hepatocelular în comparație cu pacienții cu hepatită B. monoinfectați.

Pe scurt, o superinfecție cu hepatită D poate fi împărțită în trei faze:

În faza timpurie, activă, există un nivel ridicat de replicare a HDV și suprimarea simultană a VHB
Aceasta este urmată de o fază moderată în care replicarea HDV scade și replicarea HBV este reactivată
În faza a treia și finală, complicațiile hepatitei cronice sunt în prim plan

profilaxie

Deoarece virusul hepatitei D depinde de proteina de înveliș a virusului hepatitei B (HBsAg) pentru infecția cu succes a hepatocitelor, o imunizare sigură împotriva unei infecții cu VHB este, de asemenea, o protecție sigură împotriva unei co-infecții cu HDV. Persoanele fără imunizare sau, probabil, insuficiente ar trebui să folosească prezervative. Persoanele infectate cu hepatita D trebuie să fie informate că boala este transmisă sexual și că o protecție adecvată este esențială pentru a împiedica ceilalți să îi infecteze pe alții. Într-un parteneriat stabil în care partenerul sănătos are în mod demonstrabil un titru anti-HB suficient, prezervativele pot fi prescrise de.

Un alt punct important este utilizarea multiplă a seringilor în rândul dependenților de droguri. Aceasta este principala sursă de infecție pentru pacienții germani infectați cu HDV.

În general, transmiterea prin contact direct sânge-sânge este posibilă și, prin urmare, trebuie evitată. Măsura în care este posibilă transmiterea prin laptele matern nu a fost determinată cu certitudine [24].

terapie

Tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitei D este extrem de dificil. Datorită simplității virusului și a lipsei propriilor enzime, există semnificativ mai puține puncte de plecare pentru o terapie de succes decât cu o monoinfecție cu VHB sau o infecție cu virusul hepatitei C. Un posibil algoritm de terapie este prezentat în Figura 3.

Fig. 3. Algoritm terapeutic pentru infecția cu virusul hepatitei D
La tratarea unui pacient cu hepatită cronică D, trebuie luate întotdeauna în considerare evoluția infecției cu virusul hepatitei B și situația clinică generală a pacientului. HDV: virusul hepatitei D; VHB: virusul hepatitei B; PEG: pegilat; IFN: interferon

Până în prezent, interferonul sa dovedit a fi singura opțiune eficientă de tratament [3, 4, 34, 35]. Rezultatele studiului HIDIT1 (Hep-net-international delta hepatitis intervention trial) publicat recent în New England Journal of Medicine a arătat că la sfârșitul terapiei după 48 de săptămâni, 23% dintre cei cu interferon alfa-2a pegilat plus adefovir și 24% dintre cei cu interferon pegilat alfa-2a plus placebo și niciunul dintre pacienții tratați cu adefovir singur nu au fost HDV-ARN negativi. Un răspuns virologic susținut (HDV-ARN negativ la 24 de săptămâni după terminarea terapiei) a fost obținut de 26 și 31% dintre pacienții din grupurile de peginterferon, respectiv.

Într-un studiu anterior, interferonul alfa-2a convențional (9 milioane UI) timp de 48 de săptămâni a atins inițial o rată de răspuns bună cu 71% negativitate HDV-ARN la sfârșitul studiului. Cu toate acestea, în cursul bolii a existat o recidivă la toți pacienții (HDV-ARN-pozitiv) [3].

În trecut, au existat deja studii privind utilizarea nucleozidelor și a analogilor nucleotidici la pacienții cu hepatită cronică D. Din păcate, niciunul dintre aceste studii nu ar putea prezenta un beneficiu (suplimentar) în tratament (Tab. 1). Interferonul este în prezent singurul medicament eficient pentru tratamentul hepatitei cronice D. Cu toate acestea, terapia pe bază de interferon este foarte costisitoare și vindecă doar o mică parte din pacienți. Cu toate acestea, aproape toți pacienții au efecte secundare, dintre care unele sunt foarte pronunțate. Simptomele psihologice în special îngreunează terapia și un număr mare de pacienți trebuie să întrerupă terapia din cauza efectelor nedorite. Terapia cu interferon nu mai este o opțiune, mai ales la pacienții cu ciroză hepatică, deoarece aceștia prezintă deja semne de decompensare hepatică sau au trombopenie, astfel încât terapia cu interferon este contraindicată. Tot ce rămâne pentru acești pacienți este un transplant de ficat. Medicamente precum famciclovir, lamivudină, ribavirină sau chiar adefovir și entecavir au fost testate în studii fără succes [37-43] (Tab. 1).

Tabelul 1. Studii privind tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitei D