Pembrolizumab este acum a doua imunoterapie pentru tratamentul carcinomului cu celule Merkel • Imunoterapie
Un pacient cu carcinom cu celule Merkel în stadiul IV înainte de (stânga) și după (dreapta) tratament cu pembrolizumab, cu metastaze în peritoneu și ganglioni limfatici (panoul A) și coapsa dreaptă (panoul B).
Credit: Ajustat din NEJM 2016. Doi: 10.1056/NEJMoa1603702. CC BY 4.0.
Food and Drug Administration (FDA) a aprobat medicamentul imunoterapic pembrolizumab (Keytruda) pentru tratamentul pacienților cu carcinom cu celule Merkel avansat (MCC), o formă rară și mortală de cancer de piele. Aprobarea din decembrie 2018 include consumul de droguri la cei cu MCC local avansat sau metastatic, care este cel mai frecvent la vârstnici și la persoanele cu sistem imunitar compromis.
Nu au existat tratamente aprobate pentru această formă de cancer de piele până în 2017, când FDA a aprobat medicamentul de imunoterapie avelumab (Bavencio) pentru tratamentul MCC avansat. Atât avelumab, cât și pembrolizumab sunt inhibitori ai punctului de control imun .
În ultimii doi ani, „modul în care tratăm carcinomul cu celule Merkel avansat s-a schimbat fundamental”, a spus Dr. med. Isaac Brownell de la Departamentul de Dermatologie de la Institutul Național de Artrită și Boli Musculo-scheletice și ale Pielii pentru Pacienții cu Boli Avansate, Dr. Brownell, un inhibitor al punctului de control ca prim tratament sau primul tratament a „devenit standardul tratamentului”.
Până de curând, MCC metastatic a fost tratat cu aceleași chimioterapii utilizate pentru cancerul pulmonar cu celule mici, deoarece ambele tipuri de cancer sunt celule neuroendocrine, a explicat Dr. Brownell, care este, de asemenea, cercetător la Centrul NCI pentru Cercetarea Cancerului (NCI). În trecut, prognosticul pentru persoanele cu MCC avansat a fost foarte slab. Doar 10% dintre pacienți au supraviețuit la trei ani după începerea chimioterapiei. În schimb, 64% dintre pacienții care au primit pembrolizumab ca terapie de primă linie erau în viață după 3 ani.
„Imunoterapiile au dat cu adevărat o nouă speranță pacienților cu carcinom cu celule Merkel avansat”, a spus Dr. Brownell.
Eliberați sistemul imunitar
Dr. Paul Nghiem de la Fred Hutchinson Cancer Research Center a contribuit la conducerea studiilor clinice care au condus la aprobarea FDA de avelumab și pembrolizumab pentru tratamentul MCC. Un dermatolog, Dr. Nghiem își amintește că, atunci când medicii au început să trateze pacienții cu cancer de piele în urmă cu aproape 20 de ani, nu prea înțelegeau modul în care erau tratați pacienții lor cu MCC.
Cu aproximativ un deceniu în urmă, cercetătorii au descoperit că aproape 80% din cazurile de MCC din Statele Unite sunt cauzate de infecția cu un virus numit polimavirus cu celule Merkel (MCPyV). Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că pacienții cu MCC care au avut un răspuns imun puternic în tumorile lor au avut tendința de a avea rezultate mai bune. Știau că persoanele care au compromis sistemele imune au mult mai multe șanse să dezvolte MCC.
Medicii au sugerat că creșterea răspunsurilor imune ale pacienților i-ar putea ajuta să lupte împotriva MCC. Cu toate acestea, potrivit Dr. Nghiem, medicii au fost surprinși de cât de bine a funcționat imunoterapia. „Anumite tipuri de cancer sunt mai vizibile pentru sistemul imunitar decât ne așteptam”, a spus el. Indiferent de cauza sa, MCC pare să fie unul dintre ele.
Aproape 40% dintre pacienții din studiul care a condus la aprobarea pembrolizumab nu au MCPyV în tumorile lor, a spus dr. Nghiem, dar au răspuns la fel de bine la imunoterapie. Se crede că mutațiile cauzate de expunerea excesivă la soare sunt cele care cauzează celelalte cazuri de MCC.
„Sistemul imunitar poate recunoaște fie un virus, fie mutații”, a spus dr. Nghiem.
Pembrolizumab, care a fost aprobat pentru prima dată de FDA pentru tratamentul melanomului în 2014, a fost acum aprobat pentru tratamentul a mai mult de o duzină de tipuri de cancer, inclusiv cancerul într-o varietate de țesuturi care au caracteristici genetice specifice care cauzează multe mutații acumula .
În mai multe tipuri de cancer, inclusiv MCC, FDA a acordat aprobare accelerată pentru pembrolizumab, pe baza rezultatelor promițătoare în număr relativ mic de pacienți. „Acest lucru înseamnă că FDA este încă departe de a evalua datele și are nevoie de date suplimentare de sprijin. Sunt în curs de desfășurare studii suplimentare pentru a confirma aceste rezultate ”, a spus dr. Nghiem.
Lipsa oricărei terapii MCC aprobate înainte de 2017 a fost responsabilă pentru revizuirea accelerată a ambelor medicamente imunoterapeutice de către FDA, a spus dr. Brownell.
Studiul care a condus la aprobarea pembrolizumab a inclus 50 de pacienți cu MCC avansat. Rata generală a răspunsului tumoral a fost de 56%, aceeași rată de răspuns raportată într-un studiu mai mic din 2016. Dintre pacienții cu reacții, mai mult de jumătate au avut o reacție care durează mai mult de un an. Șapte din cei 50 de pacienți au oprit tratamentul din cauza efectelor secundare, dar unii dintre acești pacienți au avut reacții de cancer de lungă durată după oprirea pembrolizumab.
Ordinea și combinația de tratamente
„Este mult mai eficient să utilizați imunoterapia și să o aplicați mai întâi”, a spus dr. Nghiem în loc să dea mai întâi pacienților cu chimioterapie avansată MCC. Cancerul va reveni la peste 90% dintre pacienții care primesc chimioterapie, a spus dr. Nghiem și cei care au primit deja chimioterapie sunt semnificativ mai puțin receptivi la imunoterapia ulterioară.
„Șansa unui răspuns susținut este de aproximativ zece ori mai mare pentru imunoterapie”, a continuat el, atâta timp cât este administrat înainte de chimioterapie.
Cercetătorii continuă să investigheze cum pot îmbunătăți în continuare rezultatele la persoanele cu MCC avansat. Abordările examinate includ combinația de imunoterapii sau combinația de imunoterapie cu radiații sau chimioterapie. Uneori, a spus dr. Nghiem, este necesar să „punem laolaltă” pacienții dintr-un studiu sau terapie nouă la altul.
Deși tratamentul pentru MCC avansat a avansat remarcabil în ultimii doi ani, „nici măcar nu putem prezice în mod fiabil cine va răspunde mai întâi sau cine va răspunde în mod consecvent”, a avertizat Dr. Nghiem. „Și nu știm cum să ajutăm cel mai bine pacienții care nu răspund. Atât de multe rămân de făcut. "
Un alt punct este că mulți pacienți cu MCC ar putea să nu fie candidați optimi pentru imunoterapie, deoarece sistemul lor imunitar este suprimat - de exemplu, deoarece sunt receptori de organe sau transplanturi, sau au limfom sau HIV. Alții pot avea boli autoimune și este posibil să nu poată activa sistemul imunitar. Acești pacienți au fost în mare parte excluși din studiile de imunoterapie. Cu toate acestea, în unele cazuri poate fi adecvat să le luăm în considerare pentru imunoterapie, a spus dr. Nghiem, deoarece rapoartele de caz au documentat rezultate bune la unii dintre acești pacienți cu risc mai mare.
Cercetătorii încearcă să dezvolte terapii specifice pentru astfel de pacienți. De exemplu, Dr. Tehnici de screening de droguri cu randament ridicat Brownell pentru a încerca să identifice medicamente pentru pacienții cu MCC care nu pot primi sau nu răspund la inhibitorii punctului de control.