Polimorfismele din ser și gena kinazei-1 induse de glucocorticoizi sunt legate de tensiunea arterială și

• subiecte
• abstract
• introducere
• Metode
• Grupul internațional de patotipuri pentru hipertensiune arterială
• Participanții la studiu și protocolul
• Analiza de laborator și măsurarea tensiunii arteriale
• Genotiparea SGK1
• analize statistice
• Rezultate
• Genotipul SGK1 este asociat cu creșterea tensiunii arteriale la participanții la un studiu hipertensiv pe o dietă bogată în sare
• Activitatea genotipului SGK1 și a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
• Analiza exploratorie
• Genotipul SGK1 și fluxul plasmatic renal
• Genotipul SGK1 în subtipurile hipertensive
• discuţie

Video: Des-γ-Carboxy Protrombin și α-Fetoprotein ca biomarkeri pentru detectarea timpurie. (Noiembrie 2020).

subiecte

abstract

introducere

Kinaza 1 indusă de ser și glucocorticoizi (SGK1) este un regulator important al activității canalului Na + epitelial (ENaC) și rolul său în reabsorbția de sodiu indusă de aldosteron în rinichi. 1 Expresia SGK1 este reglementată de modificări ale volumului intravascular și de mineralocorticoizi. 1, 2 șoareci lipsiți de gena SGK1 nu sunt în măsură să mărească în mod adecvat expresia și activitatea ENaC, rezultând absorbția și hipotensiunea de sodiu afectate de o dietă cu restricție de sodiu, rezultând dependență de sodiu pentru menținerea tensiunii arteriale (TA ) Oportunitati. 3 La om, aportul crescut de sare alimentară duce la creșterea tensiunii arteriale la unii, dar nu la toți indivizii, indiferent de hipertensiune. 4, 5 Variabilitatea în cadrul acestui răspuns BP a fost atribuită parțial interacțiunilor cu mediul genetic. Al 6-lea

Am emis ipoteza că polimorfismele genetice SGK1 la om sunt legate de răspunsul BP la aportul de sare din dietă, care la rândul său ar duce la modificarea activității sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAA). Pentru a testa această ipoteză, am genotipat polimorfisme cu nucleotide unice (SNP) în SGK1 într-un grup de indivizi caucazieni hipertensivi care au fost supuși unui protocol strict de dietă-sare, inclusiv evaluarea tensiunii arteriale și a activității sistemului RAA, executat. Am examinat apoi dacă aceste rezultate s-au extins la un grup caucazian normotensiv separat care a finalizat același protocol.

Metode

Grupul internațional pentru patotipuri de hipertensiune arterială

Datele raportate în acest studiu provin de la grupul internațional Patotipuri de hipertensiune arterială (HyperPath). Acest grup a fost fondat în 1992 pentru a caracteriza baza genetică a hipertensiunii umane printr-o abordare intermediară de fenotipare - trăsături ereditare comune într-o populație care definește un subgrup și în același timp ghidează selecția genelor candidate. 7 Pentru a îmbunătăți capacitatea de a detecta diferențele genetice, substanțele normotensive au fost incluse în acest studiu pentru care nu a fost necesară o tendință ereditară, de ex. B. Rudele de gradul I cu hipertensiune arterială, boală coronariană sau diabet zaharat.

Participanții la studiu și protocolul

Rezultatul principal al studiului a fost răspunsul BP la consumul de sare din dietă în condiții de sare ridicată și scăzută, în funcție de starea genotipului în SGK1. Au fost analizate datele privind 421 de voluntari din studiul caucazian cu hipertensiune și 152 de voluntari din studiul caucazian cu normotensiune care au participat la grupul HyperPath. Detaliile acestui grup au fost descrise anterior, dar analizele prezentate în acest manuscris sunt originale și nu au fost raportate anterior. 4, 8, 9 Pe scurt, participanții au fost instruiți la Centrele de cercetare clinică Brigham și la Spitalul pentru femei din Boston, Massachusetts, SUA, Universitatea din Utah Medical Center din Salt Lake City, UT, SUA, Universitatea Vanderbilt din Nashville, Tennessee, SUA. Spitalul Broussais din Paris, Franța și Universitatea La Sapienza din Roma, Italia. Comitetul de revizuire instituțională de la fiecare site a aprobat protocolul studiului, iar consimțământul tuturor participanților la studiu a fost obținut înainte de înscriere.

Genotiparea SGK1

Polimorfismele cu nucleotide unice au fost selectate atât din populațiile CEU, cât și din populațiile YRI de către HapMap (Faza II, noiembrie 2008) pentru a maximiza variația disponibilă utilizând coordonatele cromozomiale chr6: 134 532 082 până la 134 537 695, inclusiv regiunile de flancare de 5 kb. Au fost selectate paisprezece SNP-uri etichetate când a fost necesar r 2> 0,8. Genotiparea acestor 14 SNP-uri a fost efectuată în populațiile studiului HyperPath utilizând platforma Illumina Bead Station GoldenGate (Illumina Inc, San Diego, CA, SUA). Toți SNP-urile au avut o rată de finalizare a genotipării> 95% (Tabelul 1).

analize statistice

Rezultate

Genotipul SGK1 este asociat cu creșterea tensiunii arteriale la participanții la un studiu hipertensiv pe o dietă bogată în sare

Presiunea arterială sistolică cu o dietă bogată în sare diferă în funcție de genotipul SGK1 la participanții la un studiu hipertensiv. Nu există nicio diferență a tensiunii arteriale în funcție de genotip cu o dietă săracă în sare (P = 0,890, P = 0,512). 1, 1 reprezintă homozigoti aleli majori. 2, 2 reprezintă homozigoti aleli slabi. Barele de eroare reprezintă sem

Activitatea genotipului SGK1 și a sistemului renină-angiotensină-aldosteron

În concordanță cu răspunsul TA la aportul de sare din dietă, genotipul SGK1 la 2758151 și 9402571 a fost asociat cu răspunsul sistemului RAA la aportul de sare din dietă. La o dietă cu conținut scăzut de sare, PRA a fost semnificativ mai scăzută la participanții care au fost homozigoti pentru alela majoră comparativ cu cei care au primit alele minore (2). Această diferență de genotip a fost observată cu o dietă bogată în sare (PRA: ng ml -1 h -1 (95% CI); rs2758151: alelomozigot major 0,42 ng ml -1 h -1 (0,28, 0,63); purtător alelă minoră nu a fost observat 0,50 ng ml -1 h -1 (0,33, 0,75); homozigoți ai alelei mici 0,50 ng ml -1 h -1 (0, 29, 0,84), P = 0,125; rs9402571: 0,42 ng ml -1 h -1 (0,30, 0,58); 0,45 ng ml -1 h -1 (0,32, 0,65); 0,61 ng ml -1 h -1 (0, 28, 1, 33), P = 0,264). Nu am găsit nicio influență a ordinii intervenției dietetice asupra PRA (P = 0,65). Nu s-a observat nicio asociere semnificativă între genotipul SGK1 și nivelurile de aldosteron cu aport ridicat sau scăzut de sare (datele nu sunt prezentate).

Activitatea reninei plasmatice pe o dietă cu conținut scăzut de sare diferă la participanții la un studiu hipertensiv în funcție de genotipul SGK1. 1, 1 reprezintă homozigoți aleli majori. 2, 2 reprezintă homozigoti aleli slabi.

Analiza exploratorie

Genotipul SGK1 și fluxul plasmatic renal

Rezultatele noastre principale sugerează că genotipul SGK1 prezice răspunsul sistemelor BP și RAA la modificările sării din dietă. Am raportat modificări ale sensibilității vaselor la sare în hipertensiunea umană. 18, 19 Am investigat dacă starea genotipului este, prin urmare, asociată cu o modificare a răspunsului legat de reînnoire la aportul de sare din dietă. Debitul plasmatic renal, măsurat cu metoda de eliminare a para-aminohipuratului, a crescut semnificativ în această analiză de la un aport scăzut la unul ridicat de sare (477,5 ± 99,0 ml -1 min -1 la 1,73 m2 comparativ cu 504, 3 ± 101,7 ml −1 min −1 la 1,73 m 2) 2, P = 22 s-ar putea presupune o relație între aldosteron și genotipul SGK1. Cu toate acestea, în ciuda diferențelor în PRA în funcție de genotip, nu am observat nicio asociere semnificativă la nivelurile de aldosteron. Acest lucru s-ar putea datora limitărilor sensibilității testului sau unei decuplări parțiale a relației fiziologice normale dintre secreția de renină și aldosteron.

Ce ar putea explica asocierea dintre sensibilitatea la sare și starea genotipului SGK1? Noi și alții am raportat că funcția renovasculară depinde de aportul de sare din dietă, cu un aport ridicat de sare care duce la creșterea fluxului plasmatic renal. 23 O pierdere a acestei relații poate fi observată și în formele sensibile la sare ale hipertensiunii arteriale. Prin urmare, am investigat dacă reacția fluxului de plasmă renală la aportul de sare din dietă este legată de genotipul SGK1 și nu a găsit nicio diferență. Acest lucru ar indica faptul că, în ciuda creșterii tensiunii arteriale la cei mai importanți purtători de aleli, vasculatura renală nu are un flux sanguin crescut - similar cu ceea ce a fost descris în general pentru hipertensiunea sensibilă la sare.

O altă posibilă explicație mecanicistă pentru asocierea genotipului SGK1 cu sensibilitatea la sare a tensiunii arteriale poate fi găsită prin examinarea manipulării tubulilor de sodiu la modelele animale. Șoarecele knock-out SGK1 dezvoltă hipotensiune la o dietă cu conținut scăzut de sodiu, deoarece activitatea ENaC dependentă de SGK1 în tubul renal nu poate fi reglată în sus și absorbția de sodiu este crescută. Deși nu am putut găsi un analog uman pentru șoarecele SGK1-KO, rezultatele noastre sugerează că creșterea tensiunii arteriale în cazul unei diete bogate în sare în alelele principale SGK1 ar putea însemna o activitate SGK1 crescută. O creștere a activității SGK1 ar putea, la rândul său, crește activitatea ENaC și absorbția de sodiu și să contribuie la creșterea tensiunii arteriale.

Aproape jumătate dintre pacienții cu tensiune arterială crescută au o anumită sensibilitate la sare a tensiunii arteriale. Mai mult, sensibilitatea la sare este asociată cu hipertensiunea și tensiunea arterială normală, independent de evenimentele cardiovasculare. 25, 26 În grupul nostru am putut demonstra legătura dintre sensibilitatea la sare a tensiunii arteriale și genotipul la pacienții hipertensivi. Acest lucru este în concordanță cu predispoziția genetică de a fi sensibil la sare. De fapt, am constatat că starea genotipului a fost asociată cu o probabilitate crescută de două grupuri sensibile la sare, ereditare, bine descrise, în populația hipertensivă. cei cu renină scăzută sau cei cu hipertensiune arterială nemodulatoare. 14, 27, 28 Au fost observate alte asociații genetice în aceste subgrupuri în mare parte ereditare, inclusiv în cele asociate cu modificarea homeostaziei de sodiu sau volum. 29, 30, 31 Datele noastre demonstrează astfel importanța SGK1 ca genă candidată în identificarea subgrupurilor care ar putea beneficia de terapii care vizează mediatori ai homeostaziei de sodiu/volum.

Pe scurt, am constatat că polimorfismele din gena SGK1 sunt legate de răspunsul tensiunii arteriale la aportul de sare și de activitatea sistemului RAA la pacienții hipertensivi. Acest lucru poate oferi indicii despre mecanismele care stau la baza hipertensiunii sensibile la sare și factorii care predispun la hipertensiune arterială într-o populație. Sunt necesare studii viitoare pentru a clarifica acest rol și pentru a determina dacă starea genotipului SGK1 poate identifica indivizii care sunt pozitivi la anumite abordări non-farmacologice (restricție de sare) și farmacologice pentru tratamentul hipertensiunii.

---