Roland Liblau Ulrich Blank Hans Yssel Ulrich Blank Hans Yssel Laurent Reber Eric Salvatore Éric -
mizerie constantă sau mâncarea bună care ne-a adus mereu acasă de-a lungul anilor. Mulțumesc amândurora pentru toate aceste momente bune (chiar dacă mulțumirile sunt prea generale). Audren (nu, nu este vina cu prenumele său) și Simon (președintele comitetului pentru întoarcerea c café rue saint michel), vă mulțumesc amândoi pentru toate chicotelile pe care le-am avut. Mulțumesc și prietenilor mei din copilărie pe care i-am pierdut din vedere de la Rodez, dar care sunt încă prezenți: Grégoire, Jordan și Pierre-Luc.
3- Interacțiunea mastocitelor cu alți actori ai sistemului imunitar. 69 3-1 Interacțiuni între mastocite și limfocite CD4 + TH 69 3-1a Formarea sinapselor imunologice 3-1b Subtipuri de limfocite T și reglementările acestora 3-1c Mastocitele ca celule care prezintă antigen 3-2 Interacțiuni cu celulele endoteliale și recrutarea leucocitelor ... 77 4- Obiectivele tezei 79 4-1 Partea 1: Studiul dinamicii degranulării mastocitelor ... 79 4-2 Partea 2: Analiza efectelor eicosanoidelor asupra diferențierii limfocitelor T helper. 80 Rezultate 81 Partea 1: Studiul dinamicii degranulării mastocitelor . 82 1- Sinapsa degranulatorie a mastocitelor . 83 2- L IL-33 reglează fin degranularea și producerea de chemokine mastocite la nivelul „celulei unice”. perspective (partea 1) 151 Partea 2: Influența eicosanoidelor în cooperarea dintre mastocite și limfocitele T Helper.157 Discuție și perspective (partea 2) 177 Concluzie.181 Bibliografie. 183 Anexe. 214 Pagina 2
Lista abrevierilor SCF: factor de celule stem CLP/CMP: progenitor comun limfoid/mieloid MEP: progenitor megacariocit/ertrocit GMP: progenitor granulocit/monocit BMCP: progenitor bazofil/mastocit MITF: factor de transcripție asociat microftalmiei RFc: receptor de fragment constant MAPK proteină kinază activată cu mitogen ROCK: proteină kinază S1P asociată cu Rho, formată în bobină, S1P: sfingozină 1-fosfat GRB2: proteină legată de receptorul factorului de creștere 2 PI3K: fosfatidilinozitol 3-kinază JAK-STAT: traductor de semnal janus kinază și antivator de transcripție BMMC: mastocit derivat din măduva osoasă LT: limfocite T MMC9: mastocitar multifuncțional producător de IL-9 NG: nerv Factor de creștere CTMC: țesut conjunctiv mastocit MMC: mastocit mucos PCMC: mastocit derivat din celule peritoneale CBMC: mastocit derivat din sânge din cordonul ombilical TLR: receptor asemănător cu taxele PRR: receptor de recunoaștere a modelelor PGN: peptidoglican LTA: acid lipoteicoic GM-CSF: macrofag colo granulocitar factor de stimulare LTC 4: leucotriene C 4 NK: natural killer LPS: lipopolizaharidă Page 3
TNF- factor de necroză tumorală CMV: citomegalovirus PGD2: prostaglandină D2 TSLP: limfopoietină stromală timică MrgX2: genă legată de Mas X2 CGRP: peptidă legată de gena calcitoninei VIP: polipeptidă vasoactivă intestinală, peptidă vasoactivă intestinală ITAM: imunoreceptor: motiv de inhibiție pe bază de tirozină imunoreceptor LAT: linker pentru activarea celulelor T GADS: proteină adaptor legată de GRB2 SHC: proteină transformatoare C-conținând domeniul SH2 SLP76: proteină leucocitară conținând domeniul SH2 de 65 kda PLC 1: fosfolipază C 1 NTAL: linker de activare non-celulă T LAB: linker pentru activarea celulelor B IP3: inozitol-1,4,5-trifosfat DAG: diacilglicerol PKC: protein kinază C PI3K: fosfatidilinozitol 3-kinază BTK: Burton s tirozin kinază STIM - 1: molecula de interacțiune stromală-1 ET: capcană extracelulară GAG: glicozaminoglicanii SNARE: receptor solubil de atașare a factorului sensibil la N-etimaleimidă VAMP: membrană asociată veziculelor pro tein SNAP23: proteină asociată sinaptozomului 23 mmcp: protează mastocitară de șoarece PAR2: receptor activat de proteinază 2 HSP70: proteină de șoc termic 70
PUFA: acizi grași polinesaturați, acizi grași polinesaturați COX: ciclooxigenază LOX: lipooxigenază MCET: capcană extracelulară mastocitară ROS: specii de oxigen reactiv, specii de oxigen reactiv EAE: encefalomielită autoimună experimentală SMAC: cluster de activare supra-moleculară TCR: receptor de celule T LFA -1: antigen asociat funcției limfocitelor 1 STAT: traductor de semnalizare și activator al transcriției Eomi: eomesodermină Av .: avidină ADDS: sinapsă degranulatorie dependentă de anticorpi PGE2: prostaglandină E2 15d-PGJ2: 15-Deoxi-Delta-12,14 -prostaglandină J2 Pagina 5
Figura 23: Biosinteza eicosanoidelor și a receptorilor acestora. Figura 24: Interacțiuni între S. pyogenenes și BMMC. Figura 25: Sinapsă imunologică între un limfocit T CD4 + uman și APC. Figura 26: Organizarea schematică a unei sinapse imunologice. Figura 27: Diferite populații de limfocite T CD4 +. Figura 28: Diferențierea limfocitelor CD4 + T H. Figura 29: Limfocitele T CD4 + își polarizează mașinile de secreție către PCMC care prezintă antigenul. Figura 30: Organizarea vaselor de sânge. Figura 31: L ADĂUGĂ o sinapsă degranulatorie pentru o secreție dedicată și pentru apărare. Figura 32: Diagrama celor două mecanisme care reglementează degranularea mastocitelor mediată de agregarea RFc I.
Introducere Pagina 11
Figura 3: Cele două modele de diferențiere a mastocitelor. (A) Modelul apărat de Chen și colab. MCP sunt derivate direct din MPP. (B) Modelul apărat de Arinobu și colab. MCP provin din BMCP, progenitori comuni pentru mastocite și bazofile. Dezvoltarea mastocitelor la om este mai complicată de analizat. Mastocitele de țesut uman se diferențiază și de progenitori de celulele stem hematopoietice [14]. Acești progenitori circulă în sânge și se caracterizează prin expresia CD34, CD117, CD13 sau chiar CD133 [15,16]. Pagina 16
Figura 4: Receptorul SCF și semnalizarea acestuia în mastocite. Diagrama lui Gilifan și colab. [29] Dereglarea acestei căi de semnalizare și/sau o mutație a receptorului c-kit sunt implicate în multe patologii, cum ar fi mastocitoza. Această patologie se caracterizează printr-o acumulare de mastocite în multe organe și eliberarea necorespunzătoare a mediatorilor din aceste celule. La unii dintre acești pacienți, mutațiile au fost identificate în receptorul c-kit, dintre care cea mai frecventă este mutația D816V care induce autofosforilarea constitutivă a receptorului. Prin urmare, putem vedea importanța absolută a acestei căi de semnalizare în întreaga fiziologie a mastocitei. Această semnalizare necesită o reglementare fină care, în caz de eșec, poate avea consecințe grave pentru organism. Alți factori de dezvoltare și diferențiere a mastocitelor Mastocitele se diferențiază sub acțiunea multor alți factori care vor putea modula dezvoltarea lor. Voi prezenta unii dintre acești mediatori în detaliu și Tabelul 1 rezumă toți factorii de dezvoltare. Pagina 18