Rolul căii mtorc1s6k și RSK în metabolismul energetic - pdf descărcare gratuită

Rolul căilor mtorc1/s6k și RSK în metabolismul energetic Teză de doctorat Michaël Shum Doctor în medicină moleculară Doctor Philosophiae (Ph. D.) Quebec, Canada Michaël Shum, 2016

metabolismul

Rolul căilor mtorc1/s6k și RSK în metabolismul energetic Teza Michaël Shum Sub supravegherea: André Marette, director de cercetare

Rezultate. 84 Discuție. 88 Referințe. 93 Legendele figurii. 97 Metode ESM. 107 Capitolul II. 111 Cuvânt înainte. 111 PF-4708671 reglează homeostazia energetică acționând atât asupra inhibării S6K1, cât și asupra complexului mitocondrial 1. 112 Rezumat. 113 Introducere. 114 Metode. 115 Rezultate. 117 Discuție. 119 Referințe. 124 Legendele cifrelor. 129 Capitolul III. 136 Cuvânt înainte. 136 Insulina activează RSK (kinaza S6 ribozomală p90) pentru a declanșa o nouă buclă de feedback negativ care reglează semnalizarea insulinei pentru metabolismul glucozei. 137 Rezumat. 138 Rezumat. 139 Metode. 141 Rezultate. 143 Discuție. 149 Referințe. 154 Legendele cifrelor. 159 IV-Discuție generală. 168 VI-Concluzie. 184 Bibliografie. 185 vi

Lista tabelelor Capitolul I Tabelul 1 Efectul tratamentului PF-4708671 pe 7 zile și al rapamicinei asupra greutății, aportului alimentar și variabilelor metabolice ale șoarecilor tratați. 96 vii

Raptor Proteină asociată de reglementare a mtor REDD1 Proteină reglarea transcripțională a răspunsului la deteriorarea ADN-ului 1 Rheb Ras-omolog îmbogățit în creier Rictor Insotitor insensibil la rapamicină al mtor ROS Oxigen reactiv Specii RSK p90 ribozomală S6 kinază RTK Receptor cu activitate tirozin kinază S6K1 p70 ribozomal S6 kinază TSC1 Scleroza tuberoasă 1 (tuberină) TSC2 Scleroza tuberoasă 2 (hamartina) xi

Articole ǂ Articole prezente în capitol în această teză Articole publicate madSmadja-Lamère N. *, Shum M. *, Déléris P., Roux PP., Abe JI. și Marette A. Insulina activează p90 S6 kinaza RSK pentru a declanșa o nouă buclă de feedback negativ pentru a regla semnalizarea insulinei pentru metabolismul glucozei. J Biol Chem. 25 octombrie 2013; 288 (43): 31165-76 * Coprime autori Xu E, Forest MP, Schwab M, Avramoglu RK, St-Amand E, Caron AZ, Bellmann K, Shum M, Voisin G, Paquet M, Montoudis A, Lévy E, Siminovitch KA, Neel BG, Beauchemin N, Marette A. Ștergerea Ptpn6 specifică hepatocitelor promovează acumularea de lipide hepatice, dar reduce NAFLD în obezitatea indusă de dietă: rolul potențial al PPARγ, Hepatologie. 2014 mai; 59 (5): 1803-15. HumShum M., Bellman K, St-Pierre P și Marette A., Inhibarea farmacologică a S6K1 crește metabolismul glucozei și semnalizarea Akt in vitro și la șoareci obezi induși de dietă, Diabetologia, 2016 Mar; 59 (3): 592-603 Articole în pregătire Shum M., Bosoi C., Lachance D., Le Quang K., Laplante M. și Marette A. DEPTOR supraexprimarea previne disfuncția cardiacă indusă de o dietă bogată în grăsimi la șoareci. HumShum M., Bellemare V., Bosoi C. și Marette A. PF-4708671 reglează homeostazia energiei celulare prin inhibarea activității S6K1 și a complexului mitocondrial I xv

Figura 3: Buclă de feedback indusă de mtorc1/s6k1 și ERK pe calea PI3K/Akt. După activarea receptorului de insulină, calea PI3K-Akt este activată și stimulează activarea proteinelor mtorc1, S6K1 și PKC atipice. Activarea receptorului de insulină stimulează, de asemenea, calea MAPK din care fac parte ERK și RSK. Atât mtor, S6K1, ERK, cât și PKC atipice reglează semnalizarea insulinei prin medierea unei bucle de feedback negativ prin fosforilarea reziduurilor Ser ale IRS-1. În plus, S6K1 este, de asemenea, cunoscut pentru a regla în jos activitatea mtorc2 prin fosforilarea Rictor și Sin1. (Adaptat din (58)) Mai mult, mai multe dintre aceste căi sunt, de asemenea, activate de factori care induc sau promovează rezistența la insulină, cum ar fi; factor de necroză tumorală-α (TNF-α) (65), acizi grași neesterificați (NEFA) (66, 67), aminoacizi (68-70), stres oxidativ celular (71, 72) și angiotensină II (73, 74) . Mai multe studii au arătat, de asemenea, la modelele rezistente la insulină la animale sau la animale că semnalizarea defectuoasă a insulinei se datorează cel mai adesea tulburărilor posttranslaționale induse, printre altele, de mtorc1 și S6K1 (55, 69). 12

Figura 5: Reglarea transcrierii genelor de gluconeogeneză hepatică în timpul postului și în faza postprandială. (A) În timpul postului, secreția de glucagon pancreatic crește activarea PKA (proteina kinază A) care fosforilează CREB. În plus, PKA induce și defosforilarea CRTC2 prin inhibarea SIK (kinază indusă de sare) și prin activarea fosfatazelor PP2B și SMEK/PP4C. Odată ce CREB și CRTC2 sunt activate, acestea se translocează în nucleu și formează un complex cu un co-activator CBP/p300 pentru a activa transcripția PGC-1α. Împreună, CREB, CRTC2, PGC-α și FoxO1 reglează expresia enzimelor gluconeogeneza PEPCK și G6Pase. (B) Aportul alimentar reduce secreția de glucagon și crește secreția de insulină de către pancreas, care activează semnalizarea insulinei în ficat. Activarea Akt prin insulină induce activarea SIK care stimulează fosforilarea CRTC2 și induce fosforilarea FoxO1, prevenind translocațiile acestora către nucleu. Apoi, insulina crește, de asemenea, activitatea represorilor transcripționali ai genelor gluconeogene, cum ar fi SHP, DAX-1 și TCF7L2. [Adaptat de la (43)] 16

Figura 7: Reglarea activării canalului mtorc1. Calea mtorc1 este activată de factorii de creștere și insulină (vezi secțiunea 1.3 pentru detalii). Atât căile de semnalizare ERK, cât și PI3K/Akt reglează activarea mtorc1 prin reglarea complexului TSC pe suprafața lizozomilor (a se vedea secțiunea 1.4.1.1 pentru detalii). (Adaptat de la (87)) 1.4.1.1 Complexul de scleroză tuberoasă (TSC), un centru integrator care reglează activitatea mtorc1 Complexul TSC acționează ca un nucleu pentru a integra mai multe semnale, cum ar fi nivelurile de energie prin intermediul proteinei AMPK (5 'proteină kinază activată AMP ), factorii de creștere, inflamația, deteriorarea ADN-ului și oxigenul (Figura 8). Într-adevăr, complexul TSC1/2 este inhibat de factorii de creștere care activează ERK, RSK și Akt. În plus, inflamația activează calea mtorc1 prin inhibarea TSC1/2 prin activarea I kappa β kinazei (IKKβ). Calea Wnt canonică poate, de asemenea, inhiba TSC1/2 19