Rolul sfingozin kinazei 1 în afecțiunile hepatice grase Medicinescențe
Roxane Pruvost 1 ** și Hervé Le Stunff 2 *
1 M1 Health Biology, Universitatea Paris-Saclay, 91405 Orsay, Franța
2 Paris-Saclay University, I2BC (Institute for Integrative Cell Biology), CNRS UMR 9198, Gif-sur-Yvette, Franța; Universitatea Paris Diderot, unitate BFA (unitate de biologie funcțională și adaptativă) - CNRS UMR 8251, Paris, Franța
Această știre face parte dintr-o serie de 15 știri scrise de studenții masteratului în "Biologie și sănătate" de la Universitatea Paris-Saclay, care vor apărea în numerele 6-7, 8-9 și 10 (2016) din medicină/știință.
Boală hepatică grasă nealcoolică
Boala ficatului gras nealcoolic se referă la un grup de patologii hepatice care apar în absența unui consum excesiv de alcool [1]. Aceste patologii au o prevalență ridicată în țările occidentale: 20-30% din populație. Steatoza hepatică este acumularea anormală de lipide în ficat [2], în principal datorită: (1) unei creșteri a sintezei de novo acizi grași neesterificați; (2) scăderea β-oxidării mitocondriale; (3) creșterea stocării lipidelor; (4) secreția scăzută de lipide în sânge.
Această acumulare de lipide este controlată în special de un receptor nuclear, PPARγ (receptor gamma activat de proliferatorul peroxizomului).Acest receptor este supraexprimat în ficat, la pacienții cu afecțiuni hepatice grase și în mai multe modele animale de obezitate. Activarea acestui receptor nuclear favorizează afecțiunile ficatului gras, în timp ce ștergerea acestuia în ficat împiedică dezvoltarea acestuia [3]. Cu toate acestea, recent, s-a stabilit o legătură și între steatoza nealcoolică și metabolismul sfingolipidelor, în special sfingozin-1-fosfatul (S1P). A apărut, așadar, întrebarea cu privire la interacțiunea posibilă dintre aceste două căi, cea a PPARγ și cea a S1P.
Calea SphK1/S1P și boala hepatică grasă nealcoolică
La mamifere, formarea S1P din sfingozină este catalizată de sfingozin kinaze. Există două tipuri de sfingozin kinaze: SphK1 și SphK2 [4]. SphK1 se găsește în citosol și migrează la membrana plasmatică după activare, în timp ce SphK2 este localizat în nucleu. Pierderea SphK1 predispune la diabet, ducând la moartea celulelor β pancreatice [5], sugerând că axa SphK1/S1P joacă un rol protector în dezvoltarea diabetului de tip 2.
În schimb, rolul SphK1 în progresia și dezvoltarea bolilor hepatice grase este încă neclar. Într-adevăr, dacă acumularea de lipide în hepatocitele care supraexprimă o sfingomielinază acidă este blocată de inhibarea SphK1 [6], supraexpresia aceluiași SphK1 în ficat nu poate reduce acumularea de trigliceride indusă de obezitate [7]. Această discrepanță se poate datora modelului experimental, care se bazează pe supraexprimarea enzimelor din ficat, care nu reflectă efectul endogen al SphK1. Recent, grupul lui Xia a reexplorat rolul endogen al SphK1 în ambele boli ale ficatului gras in vitro și in vivo [8]. Se pare astfel că SphK1 endogen contribuie la inducerea steatozei hepatice prin intermediul un mecanism care depinde de PPARγ.
Interacțiuni între axa SphK1/S1P și PPARγ în dezvoltarea bolii hepatice grase
S1P promovează boala hepatică grasă prin receptorii săi
Pentru a imita boala ficatului gras in vitro, hepatocitele de șoarece sunt tratate cu acid palmitic (PA). Acidul palmitic crește expresia SphK1 în celulele β musculare și pancreatice [9]. Cu cât crește nivelul de acid palmitic în aceste celule, cu atât cantitatea de SphK1 crește proporțional (Figura 1). Acumularea trigliceridelor este mai mare la hepatocitele de șoareci sălbatici decât la șoareci SphK1 - /- după expunerea la acid palmitic. Dimpotrivă, supraexprimarea SphK1 potențează acumularea de trigliceride. Aceste rezultate confirmă un rol al SphK1 endogen în acumularea de lipide în hepatocite.
Rolul SphK1 în dezvoltarea bolii hepatice grase nealcoolice. Boala ficatului gras este o afecțiune caracterizată prin acumularea anormală de lipide în ficat. Xia și colegii [5] au arătat că acizii grași saturați, cum ar fi palmitatul, stimulează expresia SphK1 în hepatocite. SphK1, situat la nivelul membranei plasmatice, catalizează producția de S1P. S1P secretat extern de transportori își va activa receptorii cuplați la proteinele G, S1P2 și S1P3. Activarea acestor receptori stimulează exprimarea PPARγ. Acest factor de transcripție acționează ca un activator transcripțional asupra unui set de gene implicate în acumularea anormală de lipide în hepatocite, care promovează dezvoltarea steatozei hepatice. Sph: sfingozină; SphK1: sfingozin kinază 1; S1P: sfingozin-1-fosfat; S1PR2/3: receptorii de fosfat 2 și 3 de sfingozină 1; PPARγ: receptor gamma activat de proliferator peroxizom.
S1P - a cărui formare este catalizată de SphK1 - acționează prin intermediul stimularea receptorilor cuplați cu proteina G, S1PRs [10, 11] (→). Adăugarea de S1P în prezența acidului palmitic induce o acumulare de trigliceride în hepatocite. Acest efect trece prin receptorii S1P2 și S1P3, după cum se arată prin efectul inhibării receptorilor printr-o abordare siRNA sau farmacologică. (Figura 1). Cu toate acestea, rămâne de clarificat rolul acestor receptori în acumularea de trigliceride indusă de supraexprimarea SphK1 în hepatocite.