Rolul și locul analogilor GLP-1 în tratamentul diabetului de tip 2 - Swiss Medical Review
rezumat
Tratamentele actuale pentru diabetul de tip 2 nu sunt întotdeauna pe deplin satisfăcătoare, deoarece nu acționează asupra pierderii în greutate sau asupra îmbunătățirii funcției celulelor β. Analogii peptidei 1 (GLP-1) de tip glucagon sau agoniștii receptorilor GLP-1 sunt o opțiune terapeutică promițătoare, deoarece îmbunătățesc controlul glicemic, scad greutatea cu aproximativ 2-3 kg/an și oferă speranța stabilizării sau îmbunătățirii celulei β funcționează prin promovarea proliferării și inhibarea apoptozei celulelor β. Utilizarea lor la pacienții insuficient controlați de combinația metformin-sulfoniluree se compară favorabil cu terapia cu insulină.
Introducere
Conceptul de incretine
GLP-1 stimulează secreția de insulină într-un mod dependent de glucoză; efectul său insulinotrop se pierde atunci când valoarea glucozei este mai mică de 4,5 mmol/l. 2 Efectul insulinotrop comun al GLP-1 și GIP este responsabil pentru aproximativ 60% din insulina secretată după masă la om; prin urmare, acești hormoni joacă un rol extrem de important în homeostazia glucozei după mese. 3 În diabetul de tip 2, secreția de GLP-1 și GIP este relativ normală la debutul bolii. Pe de altă parte, capacitatea lor de a stimula secreția de insulină este redusă cu aproximativ 50% pentru GIP și aproximativ 30% pentru GLP-1 comparativ cu subiecții non-diabetici. 4
Acțiuni GLP-1
GLP-1 funcționează printr-un receptor exprimat în celulele insulinei (β) și în anumite țesuturi periferice, cum ar fi sistemul nervos central și periferic, inima, rinichii, plămânii și tractul digestiv. 1,5 Activarea receptorilor de către GLP-1 stimulează secreția de insulină, dar activează și transcripția genelor insulinei, crește biosinteza insulinei, stimulează proliferarea și supraviețuirea celulelor și scade moartea celulară. În cele din urmă, GLP-1 inhibă secreția de glucagon, încetinește golirea gastrică și crește senzația de plenitudine (Tabelul 1). 5
Toate efectele GLP-1 asupra homeostaziei glucozei, dar și asupra senzației de sațietate și a masei celulare β, au generat un interes considerabil în tratamentul diabetului de tip 2. Într-adevăr, majoritatea tratamentelor antidiabetice acționează prin creșterea fie a secreției de insulină (sulfoniluree, glinide) sau sensibilitate la insulină periferică (metformină, glitazonă). Dar niciunul dintre ei nu pare să schimbe cei mai importanți doi parametri în cursul diabetului de tip 2, greutatea și deteriorarea progresivă a funcției celulelor β. GLP-1, prin efectele sale pleiotrope, în special la nivelul aportului alimentar și al masei celulare β, aduce speranță pentru gestionarea pe termen lung a acestei boli.
Analogi GLP-1 sau agoniști ai receptorului GLP-1
Deoarece GLP-1 se degradează rapid, a fost necesar să se dezvolte analogi rezistenți la enzima DPP4, pentru a fi utilizabili în clinică.
Exenatida
Liraglutidă
Liraglutida este, de asemenea, un analog GLP-1 care a suferit două modificări: o substituție a aminoacizilor în poziția 34 și o legare la un acid gras liber care are ca scop stabilirea unei legături necovalente a liraglutidei cu albumina (figura 1). 1,6 Prin această modificare, absorbția liraglutidei la locul injectării este întârziată, precum și clearance-ul renal. La fel ca exenatida, liraglutida trebuie injectată subcutanat; atinge concentrațiile plasmatice maxime la 10-14 ore după injectare și timpul de înjumătățire este de 11-13 ore. Se administrează o singură injecție pe zi. Liraglutida scade nivelul zahărului din sânge în post și postprandial și al valorilor HbA1c cu până la 1,75%, provocând în același timp o pierdere semnificativă în greutate. Efectele secundare sunt similare cu cele ale exenatidei și constau în greață, vărsături și diaree, dar de obicei ușoare și tranzitorii. Apariția hipoglicemiei este rară în absența terapiei hipoglicemiante și se observă anticorpi anti-liraglutidici la 9-13% dintre pacienți. Cu această substanță au fost raportate și cazuri rare de pancreatită. 1.6.7