Se apropie o vârstă terapeutică pentru bolile mitocondriale

Patogeneza mitocondrială este deosebit de importantă în numeroase boli neurodegenerative prezente. Până acum a existat de obicei doar un tratament simptomatic și nu s-a vindecat. Dar, așa cum prof. Dr. Cornelia Kornblum a subliniat că o schimbare de paradigmă este iminentă.

Se dezvoltă primele concepte de terapie
Căutați biomarkeri și parametri surogat
A început recrutarea pentru studiul de fază 3 cu elamipretid

Bolile mitocondriale au o prevalență de 1: 4300 numai la adulți. Patogeneza mitocondrială este deosebit de importantă în numeroase boli neurodegenerative prezente. Până în prezent a existat, de obicei, doar tratament simptomatic (de exemplu, anticonvulsivante, dieta ketogenică, tehn.) Și nici un remediu. Dar cum Prof. Dr. Cornelia Kornblum, Bonn, a subliniat, o schimbare de paradigmă este iminentă: primele concepte de terapie sunt în dezvoltare sau în aplicare clinică. Se caută, de asemenea, biomarkeri și parametri surogat adecvați.

În bolile mitocondriale, defectele mitocondriilor duc la eșecul metabolismului energetic celular. Defectele lanțului respirator se numără printre bolile mitocondriale clasice examinate. Defectele primare ale lanțului respirator afectează fie subunitățile structurale ale lanțului respirator în sine, fie factorii superordonați. Acestea determină un deficit primar de energie celulară (deficit de ATP) și, în multe cazuri, duc la boli neurodegenerative progresive. Defectele lanțului respirator sunt clinic extrem de eterogene. Organe cu cheltuieli energetice mari, adică SNC, mușchii scheletici și inima sunt cel mai frecvent afectați.

Concepte specifice de terapie pentru bolile mitocondriale

Îmbunătățirea funcției lanțului respirator și a transferului de electroni
(Coenzima Q10, Idebenonă, Riboflavină, DCA, Tiamină etc.)
Tamponarea energiei (creatină)
Antioxidanți (Vit. C, Vit. E, acid alfa-lipoic, EPI-743, KH176 etc.) - Faza 2
Aminoacizi pentru a crește sinteza NO (arginină, citrulină)
Protecție cardiolipină (Elamipretidă) - Faza 3
Creșterea biogenezei mitocondriale (bezafibrat, epicatechină etc.)
Nucleos (t) id bypass terapia fazelor 1 și 2
Transplant de ficat
Transplant de celule stem hematopoietice - faza 1
Terapia genică - faza 3

Terapia de înlocuire mitocondrială (MRT sau „bebeluș cu 3 părinți”) poate fi utilizată preventiv dacă doriți să aveți copii. În inseminarea artificială, mitocondriile defecte din oul mamei sunt înlocuite cu mitocondrii intacte de la o altă femeie.

Folosind exemplul deficitului de TK2 și al encefalomiopatiei neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE), Kornblum a arătat ce concepte terapeutice sunt testate în prezent.

Concepte de terapie pentru deficiența TK2

O funcție complet funcțională a genei TK2 este necesară pentru funcția normală a ADNmt. Cu toate acestea, în cazul deficitului de TK2, deficiența are ca rezultat miopatie, care poate duce la dificultăți de respirație, la pleoapele lăsate sau la dificultăți de mestecat și de înghițire. Următoarele studii sunt în prezent efectuate sau planificate pentru tratamentul deficitului de TK2:

IND dT + dC (terapia de întărire a substratului) și/sau dTMP - dCMP (terapia cu bypass molecular), incluzând 19 copii cu vârsta peste 3 ani. (Mendoza, Argentina, M. Hirano).
NCT03701568:
Studiu retrospectiv asupra combinației de pirimidină nuclee (t) ldes la pacienții cu deficit de TK2; Evaluarea datelor pentru 35 de pacienți tratați în perioada 11/2018 - 7/2019.
Terapia deficitului de TK2 cu deoxitimidină și deoxicitididină
(Terapia armării substratului)
NCT03639701, faza 1/2, acces extins
Creșterea dozelor 130 mg/kg/zi x 14 zile, 260 mg/kg/zi și 400 mg/kg/zi după cum este tolerat, compozițiile sunt luate pe cale orală și împărțite în trei doze pe zi. Sunt incluși 20 de pacienți, tratament deschis cu dT + dC. Studiul a început în mai 2017 și se va desfășura până în aprilie 1924. (Columbia University New York, M. Hirano).

Concepte de terapie pentru encefalomiopatii neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE)

Cauza MNGIE, care este moștenită într-o manieră autosomală recesivă, este o mutație a genei TYMP, care codifică o timidin fosforilază. Lipsa funcției enzimei duce la creșterea semnificativă a nivelului de timidină și deoxiuridină în sânge și urină. Acest lucru duce la instabilitatea ADNmt și acumularea mutațiilor ADNmt în diferite țesuturi. Consecințele sunt simptomele clinice, cum ar fi tulburările de motilitate gastro-intestinală, neuropatia periferică, oftalmoplegia externă cronică progresivă și leucoencefalopatia.

Terapia simptomatică constă în overflow PEG și nutriție parenterală.

Conceptele specifice de terapie (abordarea este reducerea concentrației de timidină/dezoxiuridină în sânge/țesuturi) în aplicația clinică sunt:

Dializa peritoneală, hemodializă - numai efect biochimic temporar (ser/urină) și fără efect clinic
Transfuzia de trombocite - numai efect temporar
Transplantul de celule stem hematopoietice alogene

Faza 1, monocentrică, n = 12, 03/15-06/22

Transplant de ficat
Terapie individualizată de substituție enzimatică pe bază de celule
Terapie cu timidină fosforilază încapsulată cu eritrocite
Programul de utilizare a compasiunii (EE-TP, Dr. Bridget Bax, St. George's University London)

Elamipretidul în miopatia mitocondrială primară îmbunătățește capacitatea de mers

Un studiu multi-centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, fază 1/2 (Karaa și colab. Neurologie, 2018) cu diferite doze de elamipretidă au investigat efectele asupra capacității de mers la pacienții cu miopatie mitocondrială primară. Pacienții prinși ar trebui să poată merge mai puțin de un kilometru pe un teren plat și să aibă probleme la negocierea dealurilor sau a scărilor. Cu toate acestea, au trebuit să poată merge pe jos timp de 6 minute pentru a finaliza testul de mers pe jos de 6 minute. Trei doze crescânde (0,01, 0,10 și 0,25 mg) de elamipretidă pe kg de greutate corporală pe oră au fost investigate intravenos timp de două ore în cinci zile consecutive în cele trei cohorte.

Pacienții care au primit cea mai mare doză ar putea merge cu 64,5 m mai departe în a cincea zi decât pacienții din grupul placebo (20,4 m). La două zile după încheierea studiului, totuși, nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile cu verum și placebo. Toți ceilalți parametri chestionați nu au fost semnificativ diferiți. Nu au fost observate reacții adverse grave.

A început studiul de fază 3 pentru elamipretidă (40 mg subcutanat față de placebo pe parcursul a 24 de săptămâni, extensie deschisă pe durata a 144 de săptămâni). A inclus 202 de pacienți în 30 de centre de studiu din Europa și America de Nord. Studiul se va desfășura până în ianuarie 2019, iar recrutarea a fost posibilă la Bonn și München de la sfârșitul lunii octombrie 2018.

Kornblum vede zorii unei „epoci terapeutice” pentru bolile mitocondriale datorită numeroaselor abordări terapeutice. Ea a subliniat că sunt necesare parteneriate între știință și industrie. Recrutarea pacienților potriviți este cheia studiilor cu boli rare. Lipsa datelor și evoluția fluctuației bolii îngreunează obiectivele studiului de planificare. Pentru a obține semnificație statistică, aveți nevoie de cohorte mari sau de efecte terapeutice puternice.

Acreditări:
Neurowoche 2018. Congresul 91 al Societății Germane de Neurologie
A 44-a reuniune anuală a Society for Pediatric Neurology
A 68-a reuniune anuală a Societății germane de neuropatologie și neuroanatomie, 30. Octombrie - 3 noiembrie 2018