Stresul oxidativ și îmbătrânirea medicinii și a științei
Robert Barouki 1, 2 *
1 Inserm UMR-S490, Universitatea René Descartes, 45, rue des Saints Pères, 75270 Paris Cedex 06, Franța
2 Departamentul de Biochimie, Spitalul European Georges Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, Franța
Îmbătrânirea este un proces care continuă să fascineze biologii din toate categoriile sociale, indiferent dacă sunt interesați de evoluție, genetică, semnalizare sau toxicitate asupra mediului. Multe teorii, uneori contradictorii, sunt propuse pentru a explica mecanismele îmbătrânirii, percepute de unii ca rezultat al unui program inevitabil, de alții ca rezultat al unei serii de atacuri care ar putea fi evitate sau reparate. Ipoteza „radicală” a îmbătrânirii aduce în prim plan acumularea de atacuri oxidative cauzate de radicalii liberi, în principal din metabolismul oxigenului și azotului. Această ipoteză, propusă acum vreo cincizeci de ani, rămâne una dintre cele mai populare în rândul specialiștilor, chiar dacă unele dintre predicțiile sale nu au fost verificate în mod satisfăcător. Acest articol prezintă bazele acestei ipoteze, relațiile sale cu alte teorii, mitocondriale, metabolice și genetice și o confruntă cu realitatea încăpățânată a observațiilor experimentale pentru a propune o viziune mai integrată a relațiilor dintre îmbătrânire și stres celular.
Originea și soarta ROS (specii reactive de oxigen)
Molecula de dioxigen este de fapt bi-radicală. Are, de fapt, doi electroni simpli pe orbitali diferiți. Dioxidul este capabil să recupereze patru electroni, dar capacitățile sale de oxidare sunt limitate de o barieră cinetică semnificativă. În prezența radiațiilor, a metalelor sau a enzimelor, este capabil să capteze un electron pentru a da radicalului superoxid O2 -. care este un radical moderat reactiv (Figura 1). Acest radical este substratul enzimelor esențiale, superoxid dismutazele (SOD), care îl transformă în peroxid de hidrogen H2O2. Apa oxigenată poate avea mai multe scopuri. În prezența metalelor, în special a fierului Fe ++, acesta este transformat în radical hidroxil. OH prin reacția Fenton. Acesta din urmă este extrem de reactiv și va oxida foarte repede moleculele vecine, formând uneori alți radicali liberi [2, 3]. Apa oxigenată poate suferi și reacții de detoxifiere catalizate de catalază, glutation peroxidază sau peroxiroxine. De asemenea, mai mulți compuși, în special vitaminele E și C, pot interacționa cu radicalii și pot preveni acumularea acestora [4] (Figura 1).
ROS poate fi produs de agenți fizici precum radiații, reacții chimice și mai ales enzimatice. Într-adevăr, orice reacție care implică O2 și un sistem de reducere a transferului de electroni este probabil să elibereze ROS. Acesta este modul în care lanțul respirator provoacă o eliberare semnificativă a ROS, dar a cărui intensitate rămâne controversată (vedea mai departe). Alte activități enzimatice oferă, de asemenea, ROS, inclusiv NADPH oxidaze în timpul inflamației și citocromi P450 în timpul detoxifierii xenobioticelor. Astfel, mitocondriile, membrana plasmatică și reticulul endoplasmatic sunt principalele locuri de eliberare a ROS [5] (Figura 2).
Origini și acțiuni ale ERO-urilor. ROS poate proveni din diferite compartimente celulare: mitocondrii, chiar și în hipoxie (lanț respirator), reticul endoplasmatic (ER) (mono-oxigenaze), membrană plasmatică (oxidaze), peroxizomi și citoplasmă. Acestea pot fi produse direct de radiații, molecule endogene sau xenobiotice. Acestea exercită efecte asupra acizilor nucleici, ARN, ADN nuclear și mitocondrial (genotoxicitate), asupra lipidelor membranare, ducând la intermediari toxici, asupra proteinelor la niveluri diferite până la carbonilare și denaturare, și asupra altor componente celulare.
Există alți oxidanți foarte puternici în celulă, indiferent dacă sunt sau nu radicali liberi [6]. De exemplu, oxidanții clorurați (HOCl) sunt eliberați de macrofage și au activitate bactericidă semnificativă. În plus, monoxidul de azot (NO) este un radical liber care este cel mai bine cunoscut pentru proprietățile sale fiziologice. Cu toate acestea, NU interacționează cu anionul superoxid pentru a produce peroxinitrit, un compus extrem de reactiv și toxic. NO și peroxinitritul interacționează cu proteinele și le pot modifica proprietățile. Alte molecule, cum ar fi hidrochinonele, se găsesc ca radicali liberi după reacția lor cu radicalul ° OH și, prin structura lor, își stabilizează singurul electron (radical semi-chinonă). Prin urmare, este probabil să se difuzeze în celulă și să oxideze alte molecule de la distanță, propagând astfel un lanț de reacții radicale.
Viața dublă a ERO
Ar fi greșit să vizualizăm ROS numai din punct de vedere al toxicității lor. ROS și reacțiile redox, în general, joacă un rol fiziologic semnificativ, în special în cascadele de semnalizare [7]. NO este un exemplu clasic, deoarece prin activarea guanilat ciclazei citosolice exercită funcții fiziologice în sistemele vasculare, imune, neuronale și metabolice. Același lucru este valabil și pentru anionul superoxid și peroxidul de hidrogen care activează mai multe căi de semnalizare, cum ar fi calea NFκB, Nrf-2, P53, JNK și P38 MAPK. Acești compuși joacă un rol crucial în timpul inflamației și echilibrului dintre creșterea celulară, apoptoză și senescență. Producția de ROS este stimulată de hormoni, factori de creștere și citokine [8].
Unul dintre obstacolele pentru a distinge în mod clar partea fiziologică și toxică a efectelor ROS este dificultatea de a le măsura în mod fiabil. EPR (rezonanță paramagnetică electronică) și tehnici de fluorescență sunt disponibile, dar uneori sunt dificil de implementat. În plus, timpul de înjumătățire al ROS este foarte scurt și producția lor poate fi compartimentată. Suntem astfel reduși la testarea markerilor biologici ai oxidării de către ROS, în special markeri lipidici, dialdehide, 8-oxo-guanină, AGE sau carbonilarea proteinelor. Sunt markeri indirecți ai acțiunii ROS.
Ce este stresul oxidativ ?
Viața dublă a ROS: pleiotropie contradictorie și compromis. ROS are multiple origini și exercită două tipuri de acțiune: efecte fiziologice în timpul creșterii sau apărării organismului și efecte dăunătoare care afectează diferite macromolecule și care se pot acumula odată cu vârsta pentru a duce la patologii și manifestări ale îmbătrânirii. Aceste acțiuni contradictorii sunt tolerate de stresul oxidativ, care este răspunsul celular adaptiv la excesul de ROS. În timpul evoluției, funcțiile fiziologice ale ROS le-ar fi permis să fie menținute în ciuda acumulării toxicității lor cu vârsta.