Terapia bolii Crohn - cunoștințe de specialitate

Terapia bolii Crohn depinde de stadiul, complicațiile și răspândirea bolii. Obiectivele sunt controlul eficient al simptomelor, suprimarea susținută a inflamației (inactivitatea) și prevenirea complicațiilor grave. Medicamentele eficiente sunt mesalazina, corticosteroizii, imunomodulatorii și substanțele biologice. Anticorpii împotriva TNF-alfa, în special, au făcut progrese mari în tratamentul cursurilor severe. Alte principii terapeutice promițătoare sunt în curs de dezvoltare.

→ Vă informăm despre noutăți pe site-ul nostru prin facebook!
→ Înțelegeți și gestionați valorile de laborator cu aplicația de laborator PRO pentru valori sanguine!

Cel mai important

Pe scurt

Terapia bolii Crohn trebuie determinată individual în funcție de stadiul, severitatea, complicațiile și răspunsul la măsuri. Principalele obiective sunt eliberarea de simptome și stăpânirea complicațiilor. Nu există leac.

dietă: În orice caz, este recomandabil să luați o dietă elementară în episodul acut și o dietă semielementară, vegetariană bogată în fibre sau „semi-vegetariană” în remisie; Menținerea unei remisii este mult mai reușită cu aceasta decât cu dieta „omnivoră”.

Fum: Nu fuma! Fumatul se înrăutățește și inhibă vindecarea.

Medicament: Tratamentul medicamentos al bolii Crohn se schimbă. Din ce în ce mai multe rezultate ale studiului indică faptul că, în cazul evoluției moderate și severe, terapia pe termen lung cu anticorpi (biologici) împotriva mediatorului inflamator TNF-alfa duce la o îmbunătățire a simptomelor și șanselor de vindecare a mucoasei intestinale și la o - deși discutabilă - reducere a complicațiilor care necesită intervenție chirurgicală. Dezavantajul este un risc ușor crescut de infecții, cum ar fi reactivarea tuberculozei. O nouă opțiune terapeutică este ustekinumab, un anticorp împotriva interleukinelor care poate fi eficient chiar dacă eșuează tratamentul cu inhibitori de TNF-alfa. Medicamentele suplimentare pentru tratamentul bolii Crohn care sunt utilizate în cazuri speciale sunt descrise mai jos.

Tratamentul „clasic” cu preparate de cortizon și azatioprină este în scădere ca importanță, dar rămâne o alegere optimă pentru pacienții pentru care biologicii moderni nu funcționează sau pentru care provoacă efecte secundare inacceptabile, în ciuda efectelor secundare ale cortizonului.

interventie chirurgicala: Se ia în considerare o operație dacă există simptome intolerabile, de ex. B. o obstrucție intestinală (ileus), necesită o soluție urgentă sau nu răspunde la medicație.

Tratament însoțitor: Antibioticele pot ajuta la inducerea remisiunii în cazurile severe. Antispastice

Obiective de terapie

Terapia bolii Crohn are următoarele obiective principale:

Elimină durerea
Remediați deficiențele
Reduceți floritatea la remisie
Închideți fistulele
Preveniți recurențele

Strategia de terapie „lovită puternic și precoce” afirmă că boala Crohn activă trebuie tratată într-un stadiu incipient cu o doză eficientă de medicament în cauză. Acest lucru duce la evitarea complicațiilor și a deteriorării pe termen lung cu o probabilitate mai mare decât un medicament care se apropie de doză (strategie de intensificare). Astăzi imunosupresoarele și eventual și blocantele TNF-alfa (vezi mai jos) sunt utilizate într-un stadiu incipient.

Deoarece terapia anti-TNF-alfa are o rată de succes ridicată și duce adesea la normalizarea mucoasei („vindecarea mucoasei”), se discută utilizarea acestor „substanțe biologice” chiar la începutul bolii Crohn recent diagnosticate cu severitate moderată sau severă [1] ] .

Terapia convențională pentru boala Crohn

Terapia tradițională pentru boala Crohn urmează o strategie de „intensificare” care - în funcție de severitate - asigură o creștere progresivă a intensității terapiei. În primul rând, se utilizează medicamente mai puțin toxice, dar mai puțin eficiente. Dacă severitatea este mai mare sau dacă nu există un răspuns, urmează medicamente mai eficiente, dar și mai toxice - până la obținerea remisiunii clinice.

Terapia medicamentoasă „clasică”

Spectrul de medicamente „clasice” care pot fi utilizate în boala Crohn activă includ 5-ASA (mesalazină, mesalamină), corticosteroizi (sistemici sau topici) și azatioprină [2]. Azatioprina și 6-mercaptopurina joacă cel mai mare rol în menținerea remisiunii [3] .

Terapia medicamentoasă a unei recidive active

În trecut, boala Crohn era de obicei tratată cu glucocorticoizi plus azatioprină sau metotrexat pentru a salva corticosteroizii. Biologica este folosită astăzi.

Glucocorticoizi

O remisiune (regresia inflamației) poate fi atinsă în aproximativ 70% din cazuri cu o terapie de creștere cu prednisolon (sau un alt glucocorticoid). Un regim de terapie obișnuit este (nu preluați dozele necontrolate!): Începeți cu 60 mg prednisolon, se atinge scăderea săptămânală a dozei zilnice cu 10 mg până la 30 mg, apoi se atinge scăderea săptămânală cu 5 mg la 5 mg, apoi 2,5 mg 1 săptămână și apoi 2,5 și 0 mg alternativ timp de 1 săptămână (astfel încât producția proprie de cortizon a organismului să poată începe din nou). Protecția stomacului (de exemplu, cu PPI) până la atingerea unei doze de 10-15 mg.

Efecte secundare ale corticosteroizilor trebuie observate în mod special. Acest lucru este valabil mai ales pentru: creșterea poftei de mâncare, creșterea în greutate, Cushing, insomnie, psihoză (până la riscul de sinucidere), diabet zaharat, tulburări vizuale (datorate cataractei sau glaucomului indus de corticoizi), modificări ale apei și ale electroliților, modificări ale numărului de sânge, pancreatită, ulcer, afte orale).

Glucocorticoizii nu pot opri întregul curs al bolii și nu pot preveni o recidivă [4] [5]. Prin urmare, trebuie luate în considerare și utilizate măsuri de economisire a steroizilor (de exemplu, combinație cu azatioprină, vezi mai jos).

Budesonida este un corticosteroid care este rapid absorbit și îndepărtat din sânge de către ficat (adică are un clearance ridicat la prima trecere în ficat) și, prin urmare, are aproape niciun efect secundar sistemic (dozare 9 mg/zi). Budesonida este mai eficientă decât 5-ASA în boala Crohn activă cu afectarea ileonului sau a colonului ascendent [6] și aproximativ la fel de eficientă ca 40 mg prednisolon [7] (60% remisie după 8 săptămâni). Recomandări frecvente de dozare: 8 săptămâni 9 mg, apoi 2 săptămâni 6 mg, apoi 3 mg până la a 12-a săptămână. Menținerea remisiunii: nu este posibilă cu budesonidă. Corticoizii aparent sunt utili numai pentru tratarea atacurilor acute și nu pentru profilaxia împotriva remisiunii. Budesonida în doza de 6 mg/zi nu pare să fie eficientă ca profilaxie postoperatorie împotriva recurenței după rezecția ileocoecală datorată stenozei.

Acid 5-aminosalicilic

Mesalazina (5-ASA) este componenta eficientă și bine tolerată a salazosulfapiridinei utilizate anterior (care are efecte secundare toxice și, prin urmare, mai este utilizată rar). Remisiunea se realizează în până la 50% din cazuri. De obicei, mesalazina este combinată cu corticosteroizi. Dozare până la 4 x 2 comprimate de 500 mg/zi. Mecanism de acțiune: Mesalazina duce probabil la o reducere a formării locale a leucotrienei B4 (un mediator al inflamației). Există diferite preparate de mesalazină: preparatele de mesalazină eliberate în funcție de pH, care devin eficiente numai în ileonul terminal, sunt mai favorabile pentru menținerea remisiei decât preparatele microencapsulate care sunt deja eliberate în intestinul subțire superior. Medicația cu mesalazină, pe lângă imunosupresia cu prednisolon + azatioprină, nu poate aduce niciun beneficiu suplimentar (date insuficiente).

Efectul 5-ASA în menținerea remisiunii a fost pus la îndoială [8]. Mesalazina pare a fi eficientă în prevenirea recăderii după o intervenție chirurgicală intestinală din cauza bolii Crohn [9] .

Antibiotice

Patogeneza bolii Crohn implică o reacție inflamatorie excesivă a peretelui intestinal la o floră bacteriană modificată (vezi aici). Prin urmare, tratamentul cu antibiotice este considerat o opțiune sensibilă. O meta-analiză confirmă efectul lor pozitiv [10]. În atacurile ușoare până la moderate ale bolii Crohn, ciprofloxazina (2 x 500 mg/zi) funcționează la fel de bine ca 4 x 1 g mesalazină pe zi [11] .

Azatioprina

Azatioprina suprimă răspunsurile imune ale organismului și ajută la economisirea corticoizilor. Metabolitul activ 6-mercaptopurină este produs în organism. În cazurile dificil de tratat, este utilizat împreună cu corticosteroizi (doză 100 mg/zi). În timp ce doza de corticoizi poate fi redusă, doza de azatioprină rămâne aceeași. Efectul apare de obicei numai după 6-8 săptămâni. Azatioprina pare să aibă un efect benefic asupra menținerii remisiunii. Efecte secundare sunt leucopenie, leziuni hepatice toxice, susceptibilitate la infecție, pancreatită. Mai multe despre azatioprină.

6-tioguanină

Azatioprina și 6-mercaptopurina sunt metabolizate în nucleotide tioguanină. 6-tioguanina (cunoscută din terapia cu leucemie) este aparent eficientă și în tratamentul bolii Crohn active [12] [13] .

Efectele secundare au fost cefalee, greață, alopecie, pancreatită, fototoxicitate, efecte secundare hepatice. Ar trebui așteptate experiențe suplimentare.

Metotrexat (MTX)

Metotrexatul pare să aibă un efect benefic în episodul florid și salvează corticoizii. În cazul terapiei de lungă durată, trebuie luate în considerare reacțiile adverse, cum ar fi modificări ale numărului de sânge, fibroza pulmonară și afectarea ficatului. Un studiu recomandă MTX (parenteral) pentru tratamentul Crohn refractar la azatioprină. A permis reducerea dozei de steroizi la 85% dintre pacienți după 6 luni și întreruperea cu 60%. Păstrarea remisiunii rămâne o problemă [14] .

Într-un studiu din Chicago, o îmbunătățire cu 63% după o medie de 9 săptămâni și o remisiune cu 37% după o medie de 22 de săptămâni au fost realizate cu MTX și au durat în medie 59 de săptămâni; MTX a funcționat cel mai bine cu administrarea parenterală; efectul a fost mai mare cu corticosteroizi simultani și antibiotice; Efectele secundare au apărut la 46% și au condus la întreruperea tratamentului la 18% [15] .

Metotrexatul cu doze mici este acum considerat un tratament eficient pentru pacienții dependenți de glucocorticoizi cu boală Crohn cronică activă care nu pot tolera tiopurina [16]. Conform bazei de date Cochrane, doar o doză o dată pe săptămână de 25 mg i.m. recomandată ca doză eficientă garantată [17] [18] .

Mai multe medicamente

Ciclosporină

Ciclosporina poate fi utilizată în tratamentul refractar la terapie; cu toate acestea, dozele mai mici (5 mg/kg/zi) sunt greu eficiente și dozele mai mari implică riscul de nefrotoxicitate [19] .

Tacrolimus (FK 506)

Tacrolimus poate fi superior ciclosporinei. Un studiu raportează asupra influenței asupra colitei ulcerative și asupra bolii Crohn: Tacrolimus i. v. timp de 1 săptămână, apoi 6 luni pe cale orală, în același timp continuarea prednisolonului (în doză adaptată bolii), azatioprină și mesalazină. O fistulă s-a închis dedesubt la un pacient cu Crohn [20] .
Un studiu pe termen lung arată că tacrolimus (administrat de obicei în plus față de azatioprină și prednisolon) este sigur și eficient în tratamentul refractar al tratamentului bolii Crohn [21]; Potrivit unui studiu, acest lucru se aplică și copiilor [22] .

Terapie cu biologici

Biologicii au adus noi aspecte strategiei terapeutice pentru boala Crohn. Studii ample au arătat că, chiar dacă terapia clasică eșuează, funcționează foarte bine și poate normaliza membranele mucoase. Cu toate acestea, inhibitorii TNF nu funcționează în 20-40% din cazuri, iar în 23-46% efectul lor se epuizează în timp. În plus, efectele secundare, în special inducerea psoriazisului și a simptomelor asemănătoare lupusului, sunt de așteptat în 5% din cazuri. 1) Digestia. 2020; 101 Suppl 1: 43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251.

Factor de necroză antitumorală-alfa (anti-TNF-alfa)

Infliximab și adalimumab sunt utilizate în principal în terapia bolii Crohn pentru boala moderată și severă. Astăzi, încercările de terapie cu corticosteroizi sunt adesea omise și se folosește imediat un inhibitor al TNF-alfa. Cu toate acestea, aproximativ 1/3 dintre pacienți nu răspund la acestea.

Infliximab: Infliximab este un anticorp împotriva factorului de necroză tumorală-alfa (TNF-alfa). Acest medicament a condus la o schimbare a strategiei de terapie pentru boala Crohn moderată și severă începând cu aproximativ 1997. Acum există experiență cu infliximab (primul anticorp, utilizat ca perfuzie) [23], [24], [25], adalimumab [26], [27] și certocilomabul PEGylated [28]. Vezi aici.

Adalimumab: Adalimumab este, de asemenea, un anticorp TNF-alfa, dar de origine umană și monoclonală. El este în meserie ca Humira. Se folosește de obicei atunci când terapia convențională a fost epuizată, boala este moderată până la severă și infliximabul nu este tolerat [29]. Vezi aici.

Certolizumab pegol (Cimzia ®) este un fragment Fab pegilat care leagă TNF-alfa (blocant TNF-alfa). Studiile inițiale de exacerbare moderată sau severă a lui Crohn au arătat doar o îmbunătățire moderată a răspunsului și nicio îmbunătățire a ratei de remisiune [30] .

Mai mulți biologici

Dacă terapia cu anti-TNF-alfa duce la efecte secundare grave, cum ar fi psoriazisul indus, pot fi luate în considerare alte substanțe biologice. Un algoritm de terapie complexă arată secvența în care pot fi utilizate diferitele principii de terapie, vezi aici: 2) Digestie. 2020; 101 Suppl 1: 43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251. .

Vedolizumab este un anticorp monoclonal împotriva unei componente a integrinei (integrina α4β7), care poate fi utilizat în cazul unui eșec al terapiei terapiei clasice și a terapiei anti-TNF-α. Previne instalarea celulelor imune circulante în zona inflamatorie a bolii Crohn prin interacțiunea cu moleculele de aderență ale mucoasei. Acest mecanism explică faptul că acest medicament este mai potrivit pentru profilaxie decât terapia acută. 3) N Engl J Med. 2013 aug; 369 (8): 711-21. 4) Inflamm intestin Dis. Decembrie 2015; 21 (12): 2879-85. 5) Digestia. 2020; 101 Suppl 1: 43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251.

Ustekinumab este un anticorp monoclonal împotriva interleukinelor pro-inflamatorii (subunitatea p40 a IL-12 și IL-23) și vizează slăbirea activării celulelor T-helper. Este utilizat în caz de eșec al terapiei clasice și al terapiei anti-TNF-α. Cu toate acestea, poate fi folosit și ca terapie de primă linie. 6) Digestia. 2020; 101 Suppl 1: 43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251.

Ratele de răspuns ale produselor biologice

Ratele de răspuns publicate inițial de peste 70% (cu terapie simultană cu azatioprină) și peste 50% succes în tratamentul fistulelor enterocutanate cu infliximab au fost ulterior diferențiate.

O durată Crohn mai mică de 2 ani a crescut rata de remisie atinsă după 26 și 56 de săptămâni cu PEG-certozilomab subcutanat cu 20% comparativ cu o durată mai mare de 5 ani (studiu CHARM) [31]. Un alt studiu a arătat că terapia pe termen lung cu infliximab a dus la o rată mai mare de remisie și la o vindecare mai susținută a mucoasei (control după 2 ani: aproximativ 70%) decât se cunoaște dintr-o strategie de intensificare [32] .

Un studiu cu adalimumab arată, de asemenea, pe baza controalelor endoscopice în care vindecarea mucoasei a fost luată ca criteriu de succes, că anticorpul împotriva TNF-alfa este potrivit atât pentru inducerea remisiunii, cât și pentru terapia pe termen lung. Cu toate acestea, 5 infecții grave și 3 infecții oportuniste au fost găsite la cei 135 de participanți la studiu [33] [34] .

Dacă un al doilea anticorp TNF-alfa eșuează dacă infliximab eșuează sau este intolerant, un al treilea (adalimumab sau certolizumab) ar trebui să promită succesul pe termen lung în aproximativ jumătate din cazuri [35]. În aceste cazuri, conform studiilor inițiale, ustekinumab pare, de asemenea, o opțiune.

Discuția cu privire la pacienții care pot fi tratați relativ în siguranță și cu șanse mari de succes chiar la începutul bolii Crohn recent descoperite, în loc de o strategie intensificatoare cu blocante TNF-alfa.

Biologici pentru manifestări extraintestinale

Cu inhibitori de TNF-alfa, cum ar fi infliximab sau adalimumab, manifestările extraintestinale (de exemplu, pioderma gangrenosum, stomatită aftoasă, artralgie cu afectare articulară, probleme de spate cu sacroileită) sunt tratate eficient [36] .

Infliximab este considerat a fi o opțiune eficientă de tratament pentru boala Crohn refractară la terapie activă [37]. Infliximab este de asemenea folosit ocazional cu succes în tratamentul amiloidozei asociate Crohn [38], fistulelor Crohn [39] sau artritei asociate Crohn [40], precum și a altor manifestări extraintestinale. Se recomandă continuarea tratamentului imunosupresor [41] .

Efecte secundare cutanate sunt descrise: Acestea includ mai presus de toate psoriazisul și erupțiile pustulare [42] [43] [44] .

Efecte secundare și riscuri ale produselor biologice

Acut Reacții de intoleranță deja în timpul primei perfuzii se referă la cefalee, hipotensiune arterială, tahicardie și reacții anafilactice. De asemenea, pot apărea reacții de hipersensibilitate, care apar în special după o a doua încercare de tratament.

Blocanții TNF-alfa pot aprinde tuberculoza și infecțiile oportuniste. Înainte de a începe terapia, este important să vă asigurați că este prezentă o astfel de boală ascunsă.

Terapia durerii

Dacă durerea de stomac apare cu boala Crohn, ar trebui luată în considerare o stenoză la nivelul intestinului. Ele sunt inițial episodice și depind de mărimea componentelor solide ale alimentelor care sunt plasate în fața unei constricții intestinale. Unele dintre ele pot fi influențate pozitiv de corticoizi (posibil în combinație cu azatioprină sau altele asemenea), care duc la o mărire a stenozei. Dacă durerea persistă, este necesară rezecția chirurgicală a secțiunii afectate a intestinului. Spasmoliticele pot ameliora crampele intestinale care ar trebui să forțeze pulpa alimentară reținută prin stenoză, dar nu sunt eficiente pe termen lung.

→ Vă informăm despre noutăți pe site-ul nostru prin facebook!