Toxicitate mitocondrială; inhibarea fosforilării oxidative; Toxicologie analitică
O mare varietate de compuși esențiali pentru activitățile noastre zilnice sunt cunoscute ca substanțe de decuplare de fosforilarea oxidativă mitocondrială. Cei mai abundenți sunt compușii folosiți ca medicamente sau pesticide. Activitatea de decuplare este considerată a fi o caracteristică comună a agenților antiinflamatori care posedă o grupă ionizabilă [1] Petrescu I, Tarba C. 1997. Efectele decuplării diclofenacului și aspirinei în. continua sa mergi; Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (diclofenac, aspirină, nimesulidă, meloxicam, piroxicam și indometacină) exercită un efect de decuplare în mitocondriile izolate și în ficatul de șobolan infuzat la concentrații corespunzătoare dozelor farmacologice utilizate în antipiretice și tratamente antiinflamatorii [2] Moreno-Sanchez R, Bravo C, VasquezC, Ayala G,. continua sa mergi .
Medicamente antipsihotice și antidepresive [3] Burbenskaya NM, Nartsissov YR, Tsofina LM, Komissarova IA. 1998 . continua [4] Souza ME, Polizello AC, Uyemura SA, Castro-Silva O, Curti C. 1994. Efect. continuă, unele dintre medicamentele antitumorale [5] Schwaller MA, Allard B, Lescot E, Moreau F. 1995. Activitate protonoforică a. continuă, o serie de plastifianți, medicamente hipolipemiante și alte substanțe cu efect proliferativ asupra peroxizomilor [6] Keller BJ, Marsman DS, Popp JA, Thurman RG. 1992. Mai multe non-toxice. continuă, antimicotice, medicamente utilizate pentru tratarea tripanosomiozei și leishmaniozei [7] Moreno SN. 1996. Pentamidina este un decuplator al fosforilării oxidative în. continuă, numeroase antihelmintice [8] McCracken RO, Carr AW, Stillwell WH, Lipkowitz KB, Boisvenue R și colab. . continuă, medicamente antispermatogene, agenți care sunt implicați în dezvoltarea sindromului Reye și diferite erbicide și insecticide [9] Olorunsogo OO, Malomo SO, Bababunmi EA. 1985. Proprietăți protonoforice ale. continuu se raportează că au un efect de decuplare asupra mitocondriilor izolate.
Termenul de decuplare se referă la o substanță care modifică și/sau inhibă mecanismul de fosforilare oxidativă sau compușii săi, care au un impact direct asupra producției de ATP mitocondrial. Decuplantele sunt compuși care scad eficiența producției de ATP. Din păcate, o astfel de definiție estompează implicit conceptul fundamental că toate celelalte funcții metabolice cunoscute dependente de energie ale mitocondriilor sunt, de asemenea, afectate de toți decuplatorii cunoscuți ai fosforilării oxidative.
Prin termenul de decuplare se înțelege orice proces al cărui scop este disiparea energiei competitive cu energia mitocondrială produsă în rutină, inducând astfel risipa de energie inutilă. Acest lucru explică febra caracteristică intoxicației cauzate de decuplarea fosforilării oxidative mitocondriale. Conform acestei definiții, orice implicare a xenobioticelor în orice funcție mitocondrială consumatoare de energie (cum ar fi transportul ionilor, metaboliților sau proteinelor prin membrana interioară) ar fi, de asemenea, considerată ca o decuplare a fosforilării oxidative.
Următoarele secțiuni examinează unele dintre proprietățile decuplatoarelor reprezentative ale diferitelor clase chimice pe care le considerăm cele mai importante pentru domeniul farmacologiei și toxicologiei pe baza abundenței și caracteristicilor de utilizare.
Acizi lipofili slabi
Majoritatea compușilor cu activitate protonoforică sunt acizi lipofili slabi (Figura 2) cu un pKa situat între 5-7.
În general, cerințele structurale pentru activitatea de decuplare includ prezența unei grupări acide disociabile, a unor grupări lipofile voluminoase și a unei porțiuni electrofile. Aceste proprietăți determină caracteristicile importante ale transportului protonilor de către acizii lipofilici slabi care afectează eficiența lor de decuplare, cum ar fi solubilitatea în membranele lipidice, stabilitatea formei ionice în membrană și capacitatea de a elibera și de a se lega de un proton. Cele mai reprezentative decuplări din această clasă sunt: fenoli substituiți, trifluorometilbenzimidazoli, salicilanilide și carbonil fenilhidrazone ale cianurii.
2,4-dinitrofenol și alți fenoli substituiți:
Fenolii substituiți sunt cele mai bine reprezentate molecule și cea mai studiată clasă de otrăvuri mitocondriale. Unii dintre acești compuși, cum ar fi 2,4-dinitrofenol (DNP) au o istorie lungă și curioasă. DNP a fost văzut ca un medicament minune, o nouă speranță în lupta eternă a omenirii împotriva obezității.
2-Trifluorometilbenzimidazoli:
Trifluorometilbenzimidazolii (TFBS) au fost introduși la începutul anilor 1960 ca o nouă clasă de erbicide și insecticide puternice. Toxicitatea ridicată a acestor compuși la animale a fost imediat recunoscută și mulți derivați sintetici au fost testați pentru a obține un "erbicid acceptabil sigur și activ". În mitocondrii, mulți dintre acești compuși acționează similar cu DNP; cu toate acestea, randamentul lor este semnificativ mai mare. Cel mai activ decuplator din această clasă este 4,5,6,7-tetraclor-2-trifluorometilbenzimidazol (TTFB), care produce 50% decuplarea fosforilării oxidative (măsurată în raport cu sinteza ATP) la 8 x 10e -8 M în hepatic izolat mitocondrii (127) (comparativ cu 8 x 10-6 M pentru DNP în aceleași condiții experimentale). Similar cu alte decuplante acide, eficacitatea derivaților TFB crește odată cu aciditatea grupării disociabile -NH-.
Toxicitatea unui număr de înlocuitori TFBS la șoareci și muște de casă, albine
a fost comparat cu eficiența decuplării în mitocondriile izolate. LD50 la șoareci pentru anumite TFBS și alte decuplante, cum ar fi salicilanilidă, dinitrofenol și fenilhidrazonă, a fost reprezentată grafic
împotriva activității lor de decuplare în mitocondrii izolate de ficatul șoarecelui și celulele creierului. S-a obținut o corelație destul de bună; în general, toxicitatea crește odată cu creșterea eficienței decuplării. În același studiu, s-a constatat, de asemenea, că, cu unii dintre derivații TFB, mitocondriile cerebrale erau de trei până la cinci ori mai sensibile decât mitocondriile hepatice. Principalele manifestări ale toxicității TFBS injectate au fost dispneea, salivația ocazională, slăbiciunea și moartea, care este tipică în alte necuplante mitocondriale.
Salicilanilide
Alte tipuri de decuplante
Ionofori
Ionoforii sunt compuși ai diferitelor structuri chimice care sunt capabili să transporte ioni mici pe o membrană lipidică. Există sute de astfel de compuși de origine naturală sau sintetică. Proprietățile fizice și chimice ale diferiților ionofori, mecanismele de transport al ionilor și activitățile lor biologice au fost studiate pe larg. Aici, vom fi interesați doar de proprietățile generale ale ionoforilor care îi fac decuplători eficienți de fosforilarea oxidativă mitocondrială.
Ionoforii pot fi împărțiți în două grupuri mari pe baza mecanismului lor de transport al ionilor: un tip de transportor și un tip de canal. Acesta din urmă este tipic peptidelor scurte amfifile care formează canale de diferite dimensiuni în membranele lipidice. Aceste canale pot fi selective către ioni mici, cum ar fi protoni sau K +, în funcție de peptida particulară, de structura membranei și de condițiile experimentale. Gramicidinele (Gramicidina A, D și S) sunt cele mai studiate antibiotice de acest tip și sunt decuplante puternice de transfer de energie în mitocondrii. Gramicidinele liniare A și D au o conformație elicoidală pentru a forma un canal, în timp ce forma S gramicidină ciclică are o structură de tablă beta, care perturbă mucoasa lipidică a membranei. Creșterea permeabilității membranei