Ce rol joacă echilibrul fosfatului și calcificările vasculare în insuficiența renală cronică
Ce rol joacă echilibrul fosfaților și calcificările vasculare în bolile renale cronice?
introducere
Literatura actuală indică relativ clar că fosfatul poate provoca efecte adverse asupra sistemului cardiovascular. Cu obiceiurile noastre alimentare actuale, consumăm (prea) mult fosfat (aproximativ 1000–1500 mg/zi). Corpul nostru trebuie să controleze îndeaproape echilibrul fosfatului. Dereglarea echilibrului fosfat apare mai ales în insuficiența renală cronică. Efectele cardiovasculare ale toxicității fosfatului sunt susceptibile de a fi foarte accelerate și pot duce la o calcificare vasculară extinsă [1].
Homeostazia fosfatului
Fosfatul ingerat cu alimente este absorbit în special în intestinul subțire, în părți aproximativ egale de cotransportul transcelular de fosfat de sodiu activ (NaPi-IIb) și prin transport paracelular. Fosfații adăugați artificial în alimente sunt probabil mult mai absorbabili decât fosfații din alimentele vegetale. Nivelurile de fosfat din sânge prezintă un ritm circadian clar și sunt scăzute dimineața, dar ridicate noaptea [1,2,3].
La pH fiziologic, fosfatul circulant ar fi de fapt complexat cu calciu și ar forma cristale de hidroxiapatită. Acest lucru este prevenit în sânge și în țesutul vascular de către așa-numiții inhibitori de calcificare, cum ar fi proteina fetuină-A, matrice-GLA (acid γ-carboxiglutamic) sau pirofosfat. Acești inhibitori de calcificare pot preveni creșterea hidroxiapatitei prin înglobarea particulelor de fosfat de calciu în particulele de proteină primară de fosfat de calciu (CPP). Dacă stresul de mineralizare devine prea mare sau există prea puțini inhibitori ai calcificării, se formează CPP-uri secundare „defectuoase”, favorizând calcificarea ectopică. Proprietățile echilibrului dintre fosfat și „anti-calcificare” pot fi determinate prin testarea tendinței de calcificare în sângele pacientului [4].
În condiții fiziologice, fosfatul poate fi depozitat în oase cu calciu. Fosfatul circulant este, de asemenea, filtrat în rinichi și v. A. reabsorbit transcelular în tubul proximal de către cotransportatorii de fosfat de sodiu NaPi-IIa, NaPi-IIc și PiT-2. Nivelurile de fosfat circulante sunt reglate de 3 hormoni [5]:
Hormonul paratiroidian (PTH) controlează faza incipientă a reabsorbției fosfatului după absorbția fosfatului și promovează eliberarea de FGF23 („factorul de creștere al fibroblastului 23”). PTH inhibă reabsorbția fosfatului prin interiorizarea transportorilor renali de fosfat. PTH promovează, de asemenea, eliberarea de calciu și fosfat din os și formarea de calcitriol în rinichi.
FGF23 se formează în os și, la fel ca PTH, duce la creșterea excreției de fosfat în rinichi. Cu toate acestea, FGF23 inhibă formarea de calcitriol în rinichi și eliberarea de PTH în glanda paratiroidă.
Vitamina D3 activă (1,25 [OH] 2D3 sau calcitriol) este produsă în tubul proximal al rinichiului. Calcitriolul favorizează absorbția calciului și fosfatului din intestin prin creșterea transportului activ. Dacă calcitriolul poate crește și reabsorbția renală a fosfatului este încă controversat. Calcitriolul inhibă eliberarea PTH și promovează eliberarea FGF23.
Există o buclă de control strânsă care menține nivelul fosfatului la un nivel constant. Inhibitorii de calcificare împiedică precipitarea de calciu și fosfat circulant în sânge și țesuturi (Fig. 1).
Disregularea fosfatului în insuficiența renală cronică
Odată cu scăderea funcției renale, filtrarea fosfatului scade, ceea ce activează sistemul endocrin pentru excreția fosfatului. Când viteza de filtrare glomerulară (GFR) este redusă la 60 ml/min/1,73 m 2, nivelurile de FGF23 cresc și nivelurile de calcitriol scad. Nivelurile de PTH cresc numai cu o întârziere când funcția renală continuă să scadă. Aceasta reduce reabsorbția fosfatului renal, iar excreția de fosfat rămâne constantă în ciuda filtrării reduse [1].
Dacă GFR scade sub 30 ml/min/1,73 m 2, filtrarea redusă a fosfatului nu mai poate fi compensată prin inhibarea reabsorbției renale. Nivelurile de fosfat cresc și apare hiperfosfatemia. Acest lucru stimulează în continuare eliberarea de FGF23 în os și, ca rezultat, nivelurile de calcitriol sunt reduse în continuare. Interesant, există o reducere a α - Klotho, coreceptorul pentru FGF23 în rinichi, care ar putea slăbi efectele fosfaturice ale FGF23 [1].
Nivelurile reduse de calcitriol duc la o absorbție transcelulară mai mică de calciu și fosfat în intestin. Nu este clar dacă și cum este reglementată absorbția fosfatului paracelular. În cazul unei absorbții ridicate de fosfați, cel puțin teoretic, inhibarea transportului activ de fosfați ar putea fi complet compensată prin transportul de fosfat paracelular. Transportul de fosfat paracelular poate fi redus de noi medicamente, cum ar fi inhibitorul NHE3 („schimbătorul de sodiu-hidrogen 3”) Tenapanor [2].
Nivelurile reduse de calcitriol duc la o scădere a absorbției intestinale a calciului. Dacă inhibitorii de calcificare eșuează sau sunt supraîncărcați, complexele de calciu cu fosfat. Ca urmare a acestor efecte, „receptorul de detectare a calciului” de pe glanda paratiroidă nu mai este suficient activat, ceea ce duce la eliberarea crescută de PTH, ceea ce înseamnă că mai mult calciu și fosfat sunt resorbiți din os [5].
Înștiințare.
Cu insuficiență renală cronică avansată, fosfatul nu mai este excretat în mod adecvat în rinichi, în ciuda nivelurilor crescute de FGF23 și PTH. Absorbția intestinală a fosfatului nu poate fi redusă probabil în mod compensator. Fosfatul este eliberat din ce în ce mai mult din oase cu calciu. Nivelurile ridicate de fosfat suprasolicită inhibitorii de calcificare (Fig. 1).
Calcificarea vasculară indusă de fosfat
Acum s-a documentat foarte bine că hiperfosfatemia în insuficiența renală este asociată cu efecte dăunătoare asupra sistemului cardiovascular și cu o creștere a mortalității cardiovasculare. Interesant este că asociații similare pot fi observate și la populația sănătoasă; H. chiar și cu niveluri de fosfați care se află în „intervalul normal”. Mecanismele prin care fosfatul mediază efectele adverse nu au fost încă dovedite definitiv. Un efect important ar putea fi, totuși, dezvoltarea calcificării vasculare mediale (scleroza medială Mönckeberg), care apare în stratul muscular al arterelor. Aceasta diferă semnificativ de calcificarea intimă a plăcii aterosclerotice [1, 6].
Celulele musculare netede vasculare joacă probabil un rol central în calcificarea vasculară medială. În condiții normale, aceste celule previn mineralizarea ectopică prin producerea de inhibitori de calcificare cum ar fi pirofosfatul. Cu toate acestea, sub niveluri ridicate de fosfat, aceste celule se pot transforma în celule cu proprietăți osteoblastice și condroblastice. Această transdiferențiere poate fi promovată și prin procese inflamatorii și hiperglicemie [7].
Celulele musculare vasculare transdiferențiate provoacă mai multe efecte [7]:
Acestea împiedică funcția inhibitorilor de calcificare, v. A. prin scindarea pirofosfatului inhibitor de cristalizare.
Celulele musculare vasculare transdiferențiate eliberează vezicule apoptotice și exosomale, care acționează ca nidus de calcificare și controlează formarea cristalelor de hidroxiapatită.
Matricea extracelulară fiziologică este descompusă și transformată într-o matrice asemănătoare oaselor.
Se eliberează citokine osteogene și inflamatorii, care cresc conversia celulelor musculare vasculare suplimentare.
Aceste efecte conduc la crearea unui mediu procalcifiant în artere care are anumite paralele cu mineralizarea osoasă. Acest lucru permite mineralizarea activă și reglementată a vaselor. Nu se înțelege exact modul în care aceste calcificări afectează sistemul cardiovascular. Rigidizarea vaselor cu stres cardiac crescut și perturbarea autoreglării fluxului sanguin de organe joacă probabil un rol important [6, 8].
Înștiințare.
Hiperfosfatemia în bolile renale cronice favorizează dezvoltarea calcificărilor vasculare și transdiferențierea osteo-/condrogenă a celulelor musculare vasculare. Celulele musculare vasculare transdiferențiate inițiază o mineralizare activă a vaselor.
concluzie pentru practică
Echilibrul fosfat este probabil încă de o importanță subestimată și există încă numeroase lacune în înțelegerea insuficienței renale.
Măsurile dietetice pentru a reduce fosfații ușor absorbabili și administrarea de lianți fosfați par sensibili.
Inhibarea captării fosfatului intestinal nu este probabil suficientă pentru a compensa supraîncărcarea fosfatului, deoarece fosfatul este eliberat și din os.
În cercetările preclinice, există abordări inițiale cu privire la modul în care efectele toxice ale fosfatului și formarea de calcificări vasculare ar putea fi reduse. Aceste abordări includ, de exemplu, suplimentarea cu magneziu sau zinc, blocarea aldosteronului sau tratamentul cu vitamina K, dar până în prezent nu există date clinice privind utilizarea pe scară largă a acestor abordări.
Noi teste de diagnostic, cum ar fi tendința de calcificare în sânge, ar putea furniza informații clinice valoroase în viitor.
literatură
Vervloet MG și colab. (2017) Rolul fosfatului în bolile renale. Nat Rev Nephrol 13 (1): 27-38
Levi M și colab. (2019) Mecanisme de transport al fosfatului. Nat Rev Nephrol 15 (8): 482-500
St-Jules DE și colab. (2017) Examinarea proporției fosforului alimentar din plante, animale și aditivi alimentari excretați în urină. J Ren Nutr 27 (2): 78-83
Pasch A, Jahnen-Dechent W, Smith ER (2018) Fosfat, calcificare în sânge și stres mineral: sistemul fiziologic de tamponare a mineralelor din sânge și asocierea acestuia cu riscul cardiovascular. Int J Nephrol 2018: 9182078
Jacquillet G, Unwin RJ (2019) Reglarea fiziologică a fosfatului de vitamina D, hormonul paratiroidian (PTH) și fosfat (pi). Pfluger's Arch 471 (1): 83-98
Voelkl J, Cejka D, Alesutan I (2019a) O prezentare generală a mecanismelor în calcificarea vasculară în timpul bolilor cronice de rinichi. Curr Opin Nephrol Hypertens 28 (4): 289-296
Voelkl J și colab. (2019b) Căi de semnalizare implicate în calcificarea celulelor musculare netede vasculare în timpul hiperfosfatemiei. Cell Mol Life Sci. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03054-z
Lanzer P și colab. (2014) Calcificarea vasculară medială revizuită: revizuire și perspective. Eur Heart J 35 (23): 1515-1525