Cercetătorii descifrează spitalul de management al hipertensiunii moștenit
08.08.2015 -
Cercetătorii MDC și Charité identifică gena care declanșează tensiunea arterială ridicată și degetele scurte.
Cei afectați au moștenit hipertensiunea arterială și o malformație a scheletului (brahidactilie tip E). Ei mor înainte de vârsta de 50 de ani dacă hipertensiunea arterială este lăsată netratată. După mai bine de 20 de ani de muncă, cercetătorii de la Centrul de Cercetări Experimentale și Clinice (ECRC) al Centrului Max Delbrück (MDC) și Charité au identificat acum gena care declanșează această boală neobișnuită și rară. Au descoperit șase mutații punctuale diferite în gena PDE3A în șase familii fără legătură. Acestea duc întotdeauna la tensiune arterială crescută și la oase scurte ale extremităților, în special oasele metacarpiene și metatarsiene.
Cu aceasta, cercetătorii MDC și Charité au descifrat prima tensiune arterială ridicată moștenită, care este independentă de sare. Nu se bazează pe reabsorbția sării de către rinichi, ci pe structura și funcția peretelui vascular.
„Când am început cercetarea acestei boli în 1994 și am examinat pentru prima dată cea mai mare dintre familiile afectate din Turcia, nu existau nici metodele moderne de secvențiere a genelor, nici bazele de date extinse ale genelor”, explică Priv.-Doz. Dr. Sylvia Bähring, ultimul autor al publicației din grupul de cercetare al prof. Friedrich C. Luft, lunga căutare a cauzei acestei boli ereditare.
„Comoara de aur a geneticii”
În 1996, comparând structura genetică a membrilor familiei sănătoși și bolnavi, grupul de cercetare a reușit să înconjoare regiunea cromozomială în cadrul căreia trebuia găsită „gena bolii”. Se întindea pe o secțiune a cromozomului 12 și avea o dimensiune estimată la 10 milioane de perechi de baze. „Pe urmele genei”, spune Bähring, „în cele din urmă a fost un băiat turc de 16 ani care ne-a adus. El este practic comoara noastră de aur în genetică. ”Avea, de asemenea, tensiune arterială foarte mare - la fel ca toți ceilalți afectați, este tratat cu medicamente antihipertensive - dar mâinile sale sunt aproape normale. Numai oasele metacarpiene ale degetelor sale mici sunt ușor scurtate.
Subțierea machiajului genetic al mai multor persoane afectate cu ajutorul secvențierii genomului întreg a făcut posibilă Dr. Philipp G. Maass, Dr. Atakan Aydin, Prof. Luft, Dr. Okan Toka, Dr. Carolin Schächterle și Priv.-Doz. Dr. Bähring a făcut recent posibilă captarea genei și a șase mutații punctuale diferite într-un total de șase familii din întreaga lume. Este gena PDE3A care conține planul pentru enzima fosfodiesterază 3A. Cele șase mutații punctuale diferite pe care cercetătorii le-au urmărit în gena PDE3A au condus la schimbul unui singur bloc de construcție a ADN-ului în fiecare familie de una diferită. Fiecare schimb schimbă un aminoacid al enzimei.
O genă - două imagini clinice diferite
Dar cum poate o genă, dacă este mutată, să provoace două boli la fel de diferite ca tensiunea arterială crescută și degetele scurte? Cercetătorii ECRC oferă explicația pentru acest lucru în activitatea lor de cercetare. Sarcina fosfodiesterazei genei PDE3A este de a controla cantitatea celor două substanțe mesagere secundare care apar în toate celulele, cAMP (adenozin monofosfat ciclic) și cGMP (guanozin monofosfat ciclic), și astfel să regleze durata activității lor.
Mutațiile din gena PDE3A duc totuși la faptul că enzima fosfodiesterază este mai activă și astfel convertește prea mult din substanța mesager secundară AMPc în AMP (adenozină monofosfat), adică celula are prea puțin AMPc disponibil. Rezultatul este că celulele musculare netede ale peretelui vaselor de sânge ale arterelor mici la membrii familiei afectați se împart din ce în ce mai mult. Ca rezultat, stratul muscular muscular se îngroașă, iar vasele de sânge se constrâng și se rigidizează, ceea ce crește tensiunea arterială. În plus, un nivel de AMPc prea scăzut în celulele musculare vasculare duce, de asemenea, la o contracție crescută a vaselor de sânge.
Dar ce fac nivelurile scăzute de AMPc în dezvoltarea oaselor extremităților? Gena care declanșează malformația scheletică brahidactilie de tip E este PTHLH (hormonul paratiroidian ca hormonul). În celulele cartilajului, un factor de transcripție (CREB) care este activat de AMPc se leagă în regiunea de control a genei. Acest factor asigură citirea genei și poate influența creșterea cartilajului. Dacă în celula cartilajului există prea puțin AMPc, acest mecanism este întrerupt. Acest lucru duce apoi la scurtarea oaselor metacarpiene și metatarsiene și astfel la scurtarea degetelor și a degetelor de la picioare. De exemplu, o mutație punctuală poate provoca două boli diferite la o persoană prin schimbarea transmiterii semnalului celular.
O nouă perspectivă asupra dezvoltării tensiunii arteriale crescute
Cercetătorii subliniază că tensiunea arterială crescută pe care au examinat-o în familii este independentă de consumul de sare al celor afectați. Până în prezent, cercetările au presupus că prea multă sare din alimente dăunează rinichilor și crește astfel tensiunea arterială. „În studiul nostru, am arătat că doar vasele de sânge sunt importante pentru dezvoltarea acestei forme moștenite genetic de hipertensiune arterială, și nu a rinichilor”, Bähring subliniază importanța acestei cercetări.