Complicații ale terapiei cu hormoni anti-androgeni pentru cancerul de prostată
rezumat
Efectele secundare ale terapiei cu hormoni anti-androgeni (HAA) în tratamentul cancerului de prostată se datorează deficitului de androgen. HAA cauzează sindromul de castrare, care se caracterizează prin scăderea libidoului, disfuncție erectilă, astenie, bufeuri, capacitate intelectuală scăzută și depresie. De asemenea, are ca rezultat creșterea grăsimii abdominale, care promovează rezistența la insulină și diabetul. Pierderea densității minerale osoase secundare HAA are ca rezultat un risc crescut de fractură. Există, de asemenea, un risc cardiovascular semnificativ din cauza factorilor metabolici. Efectul terapeutic al HAA trebuie deci cântărit împotriva toxicității asociate cu hipogonadismul.
Introducere
Androgenii și receptorii săi joacă un rol important în progresia cancerului de prostată. Terapia hormonală anti-androgenă (ADH), fie castrarea chimică (analogi LH-RH, fie hormonul luteinizant de eliberare a hormonului), fie chirurgicală (orchiectomia bilaterală), este principalul tratament pentru cancerul de prostată metastatic. Acest tratament este, de asemenea, indicat în asociere cu radioterapia pentru formele avansate local. De asemenea, este necesar în caz de recurență biologică, locală sau metastatică și contraindicație a tratamentului local într-un stadiu localizat 1 .
HAA reduce nivelurile serice de testosteron de la un nivel normal de aproximativ 500-600 ng/dl (17,3-20,8 nmol) la o rată de castrare. În mod clasic, castrarea este considerată eficientă dacă nivelul de testosteron a fost redus la un prag de 50 ng/dl (adică 1,73 nmol/l) sau la o valoare mai mică de 5% din nivelul normal 2, 3 .
Prescripția HAA a crescut semnificativ în Statele Unite, unde o treime din cele două milioane de pacienți cu cancer de prostată primesc acest tratament. Există, de asemenea, o creștere accentuată a utilizării HAA pentru tratarea formelor localizate de cancer de prostată 5. Supraviețuirea mediană este de 16 ani la pacienții care au avut o recidivă după prostatectomia radicală 6. Rata de supraviețuire este de 80% la 10 ani de la reapariție, dacă timpul de dublare al PSA este egal sau mai mare de 6 luni 7. Supraviețuirea mediană este de 10 ani la pacienții cu forme avansate local care nu sunt candidați la tratament radical 8. Acest lucru duce la o creștere a duratei expunerii la HAA, a efectelor sale secundare și a complicațiilor.
Cu toate acestea, efectul terapeutic al HAA trebuie cântărit împotriva toxicității asociate cu hipogonadismul. În acest articol, prezentăm, printr-o revizuire a literaturii, efectele secundare și complicațiile HAA, în special la nivelurile metabolice, cardiovasculare și osoase.
Complicațiile metabolice ale terapiei cu hormoni anti-androgeni
Testosteronul scăzut, chiar și la niveluri moderate, este asociat cu diabet zaharat de tip 2, obezitate și dislipidemie 9. Prin urmare, pacienții cărora li se administrează HAA, care au un nivel foarte scăzut de testosteron, prezintă un risc crescut de a dezvolta complicații metabolice 10 .
Modificările compoziției corpului, în special creșterea țesutului gras visceral, sunt responsabile de rezistența la insulină 11. HAA crește grăsimea corporală cu 10% și scade masa slabă cu 3% 12. Smith și colab. a raportat, într-un studiu prospectiv pe 25 de pacienți non-diabetici care au avut cancer de prostată local avansat sau recurent și au primit blocaj complet de androgeni, o creștere semnificativă a nivelului de grăsime corporală și adiponectină, precum și o scădere a sensibilității la insulină după 12 luni de tratament 13 .
De fapt, modificările compoziției corpului induse de HAA sunt asociate cu o creștere de 26% până la 65% a nivelurilor de insulină 4, 12. Aceste modificări apar în primele trei luni de tratament cu HAA. Mai multe studii au arătat că HAA este asociat cu un risc crescut de diabet în intervalul 30% până la 40% 14. Într-un studiu, tratamentul a 100 de bărbați cu HAA timp de 1 an a fost estimat a fi responsabil pentru dezvoltarea a 7 cazuri de diabet. .
Complicații cardiovasculare
Deși există dovezi convingătoare că AAA acționează asupra factorilor de risc cardiovascular (rezistență la insulină, hipertrigliceridemie și obezitate), studiile retrospective pe scară largă și studiile randomizate au dat rezultate contradictorii în ceea ce privește efectele sale cardiace 16 .
Există o creștere moderată a riscului relativ de evenimente cardiovasculare în intervalul de la 10% la 30%; numărul de cazuri suplimentare de evenimente cardiovasculare la 1000 de bărbați care primesc HAA este estimat la 5-10 cazuri pe an 17 .
Principalii factori de risc pentru apariția complicațiilor cardiovasculare sunt vârsta de 18 ani și comorbiditățile cardiovasculare de 19 ani .
O revizuire sistematică a studiilor care au implicat 80.000 de pacienți cu cancer de prostată a constatat că HAA este asociată cu o creștere a mortalității cardiovasculare estimată la 17% 14 .
Cu toate acestea, este dificil să se tragă concluzii din aceste studii non-randomizate cu o perioadă scurtă de urmărire și cu un număr limitat de evenimente cardiovasculare. Într-adevăr, patru studii clinice randomizate nu au reușit să stabilească vreo corelație între HAA și mortalitatea cardiovasculară 17 .
O meta-analiză recentă a 8 studii prospective, randomizate, de mortalitate cardiovasculară la 4.141 de pacienți cu cancer de prostată nemetastatic nu a găsit nicio diferență semnificativă în rata mortalității cardiovasculare a pacienților care au primit AAA și a pacienților din grupul de control 20. În continuare sunt necesare studii prospective care să evalueze evenimentele cardiovasculare.
Complicații osoase
Hipogonadismul este asociat cu pierderea densității minerale osoase și cu un risc crescut de fracturi. Este una dintre cele mai frecvente cauze de osteoporoză la bărbați, în afară de abuzul de alcool și terapia cu corticosteroizi. Fracturile de șold la bărbați reprezintă o treime din toate fracturile de șold din lume.
În comparație cu femeile, bărbații cu fracturi de șold sunt mai predispuși să moară în timpul anului și sunt mai puțin susceptibili de a recâștiga un stil de viață independent 21 .
Prin urmare, osteoporoza și fracturile pot fi o cauză semnificativă a morbidității și mortalității la bărbați. HAA determină pierderea rapidă a densității minerale osoase în primele 6 până la 12 luni de tratament, care apoi continuă într-un ritm mai lent.