Diabetul în insuficiența hepatică Selectarea și dozarea țintită a medicamentelor antidiabetice
Schweikert-Wehner, Peter M.
Dacă boala hepatică este prezentă în același timp, medicamentele antidiabetice au un efect diferit. Tendința către hipoglicemie este, de asemenea, relativ pronunțată la acești pacienți cu diabet.
În Germania, bolile hepatice ocupă în prezent locul 5 în statisticile mortalității. La pacienții cu vârste cuprinse între 25 și 45 de ani, aceștia sunt acum chiar principala cauză de deces. Ciroza hepatică joacă un rol important în aceasta, a cărei incidență a crescut constant în ultimii ani. În prezent, se presupune o incidență de 350.000 de persoane cu ciroză (1 la 240 de locuitori), astfel încât daunele economice cauzate de bolile hepatice sunt estimate la aproximativ 5 miliarde de euro pe an (1).
Boala hepatică și diabetul zaharat sunt strâns legate. Diabetul de tip 2 este un factor de risc major pentru dezvoltarea ficatului gras non-alcoolic (NASH) și este considerat a fi un factor nefavorabil în hepatitele B și C. Pacienții cu ciroză hepatică prezintă un risc semnificativ mai mare de diabet („diabet hepatic”) chiar și fără o boală anterioară a zahărului.
Incidența intoleranței la glucoză la pacienții cu ciroză este estimată la 20-60%. Diabetul zaharat manifest este diagnosticat la 20-30% din toți pacienții cu ciroză (2). La acești pacienți, se poate demonstra producția crescută de glucoză hepatică și absorbția afectată a glucozei în țesuturile periferice. În plus, pe măsură ce insuficiența hepatică progresează, se dezvoltă rezistența la insulină. Acest lucru rezultă în principal dintr-o perturbare a clearance-ului insulinei hepatice (3). În general, metabolismul hepatic și eliminarea medicamentelor pot fi perturbate semnificativ în afecțiunile hepatice (4).
Insuline: la pacienții cu insuficiență hepatică, necesitatea de insulină poate fi redusă din cauza capacității reduse de gluconeogeneză și a metabolismului insulinei redus. Acest lucru duce, de asemenea, la un risc crescut de hipoglicemie, care poate fi compensat în mod inadecvat numai în cazul bolilor hepatice - în principal din cauza depozitării afectate de glicogen. Din aceste motive, insulina umană („insulina normală”) este preferabilă celorlalte insuline. În plus, este necesar un control strâns al glicemiei (2).
Metformin: reduce producția de glucoză hepatică și rezistența la insulină. Metformina scade nivelul transaminazelor și incidența carcinomului hepatocelular. Deoarece eliminarea lactatului hepatic este redusă în ciroza hepatică, metformina nu mai trebuie utilizată dacă ciroza hepatică progresează sau dacă există intoxicație acută cu alcool (risc de acidoză lactică) (2).
Sulfoniluree (glibenclamidă, gliclazidă, glimepiridă și gliquidon): sunt metabolizate în principal în ficat prin CYP 2C9. Conform cunoștințelor actuale, metaboliții nu sunt activi din punct de vedere farmacologic. La pacienții cu insuficiență hepatică, eliminarea din plasmă este întârziată. Un studiu transversal cu 346 de pacienți cu diabet zaharat arată o dublare a riscului de fibroză cu sulfoniluree (5).
De asemenea, a fost raportată o creștere reversibilă a transaminazelor. În plus, nu se recomandă utilizarea acestuia din cauza riscului crescut de hipoglicemie în afecțiunile hepatice. Disfuncția hepatică severă este oricum o contraindicație (6).
Glinide: Nateglinida și repaglinida au un profil de acțiune similar cu sulfonilureele, dar au timp de înjumătățire semnificativ mai scurt, ceea ce le califică ca agenți terapeutici pentru tratamentul vârfurilor de zahăr din sânge postprandiale. Acest lucru reduce riscul temut de hipoglicemie. Cu toate acestea, nu există studii pe pacienți cu insuficiență hepatică. Au fost raportate cazuri individuale de creștere a enzimelor hepatice în timpul tratamentului. Cazurile de disfuncție hepatică severă sunt foarte rare.
Ambele substanțe sunt metabolizate în ficat. Efectul metaboliților nu joacă un rol clinic relevant. Concentrația de repaglinidă crește semnificativ (ASC de până la 4 ori) în insuficiența hepatică. Nateglinida și repaglinida sunt contraindicate în cazul insuficienței hepatice severe (6).
Pioglitazonă: chiar și în cazul terapiei pe termen scurt, conținutul de grăsime hepatică și histologia hepatică se îmbunătățesc la diabeticii de tip 2. Pioglitazona reduce atât severitatea fibrozei, cât și rezistența la insulină a ficatului, a mușchilor și a țesutului adipos. Eliberarea acizilor grași liberi din ficat scade (7). Pioglitazona este metabolizată în ficat prin CYP 2C8 - printr-o alfa-hidroxilare a carbonului radical reactiv lângă aromatic - în hidroxipioglitazonă (metabolitul M-IV). Acest metabolit are de aproximativ 3 ori efectul pioglitazonei. Deși concentrația totală de pioglitazonă rămâne aproximativ aceeași în cazul afectării funcției hepatice, este de așteptat o eficacitate redusă din cauza metabolismului redus. În cazul insuficienței hepatice severe, pioglitazona este contraindicată (6).
Analogi GLP1: Ca mimetici incretinici, aceștia stimulează secreția de insulină dependentă de glucoză, dar reduc și greutatea corporală, rezistența la insulină și nivelurile de transaminaze (7). Eliminarea este eterogenă. Acestea sunt metabolizate ca proteinele. Doar exenatida este eliminată în principal prin rinichi.
Exenatidă sub formă retardată: Bydureon® este, așa cum s-a menționat mai sus, greu metabolizat prin ficat. Nu există studii la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu pare necesară ajustarea dozei la pacienții cu afecțiuni hepatice. În absența datelor, nu trebuie utilizat în caz de insuficiență hepatică severă (8).
Liraglutida îmbunătățește inflamația și fibroza la pacienții cu ficat gras nealcoolic și diabet zaharat (9). În studiul LEAN s-a putut arăta că, comparativ cu placebo, criterii mai frecvente de rezoluție NASH (39 vs. 9%), o îmbunătățire a conținutului de grăsime hepatică (83 vs. 45%) și, mai rar, o înrăutățire a fibrozei (9 vs. 36%) %) apar (10).
Comparativ cu voluntarii sănătoși, expunerea la liraglutidă este redusă cu 13-23% la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată. La acești pacienți nu este necesară reducerea dozei. Liraglutida este contraindicată în disfuncțiile hepatice severe (8).
Dulaglutidă: Comparativ cu grupul martor sănătos, pacienții cu insuficiență hepatică prezintă o scădere semnificativă statistic a expunerii la delaglutidă de până la 30-33% pentru Cmax și ASC medii. Nu pare necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă utilizarea în insuficiență hepatică severă (8).
Inhibitori DPP-4: Având în vedere riscul redus de hipoglicemie, sitagliptin, saxagliptin și vildagliptin ar putea fi substanțe promițătoare. Sitagliptin scade, de asemenea, transaminazele serice. Cu toate acestea, nu au fost observate efecte asupra parametrilor histologici ai ficatului. Vildagliptin este, de asemenea, capabil să scadă transaminazele și are, de asemenea, o influență pozitivă asupra conținutului de grăsime hepatică (7).
Sitagliptin: Sitagliptin este în principal (79%) eliminat neschimbat în urină; metabolismul său joacă un rol subordonat. Au fost găsiți 6 metaboliți (prin CYP) care nu sunt componente active. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu sunt disponibile studii pentru pacienții cu disfuncție hepatică severă (scor Child-Pugh> 9), de aceea se recomandă prudență atunci când se administrează acest lucru (8).
Saxagliptin: Saxagliptin este eliminat atât pe cale renală cât și hepatică. Metabolizarea saxagliptinei are loc în principal prin intermediul citocromului P-450 3A4/5. Principalul metabolit al saxagliptinului este, de asemenea, un inhibitor selectiv, reversibil, competitiv al DPP-4, care este pe jumătate la fel de puternic ca saxagliptinul. La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă, expunerea la saxagliptin a crescut de 1,1, 1,4 și respectiv de 1,8 ori. Saxagliptin trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică severă (8).
Inhibitori SGLT-2: reduc glicemia și greutatea corporală prin excreția renală de glucoză tubulară. În studii, s-a putut observa o reducere a transaminazelor, care se bazează probabil pe reducerea nivelurilor și greutății Hba1C. Nu există date privind efectul asupra histologiei ficatului (7).
Dapagliflozin este metabolizat extensiv, producând în principal dapagliflozin-3-O-glucuronid. Acesta sau alți metaboliți nu contribuie la scăderea glicemiei. La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasele A și B Child-Pugh), valorile medii ale Cmax și ASC au fost cu până la 12% și, respectiv, cu 36% mai mari decât cele ale controalelor sănătoase corespunzătoare. Aceste diferențe nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic.
La subiecții cu insuficiență hepatică severă, valorile medii ale Cmax și ASC ale dapagliflozinului au fost cu 40% și, respectiv, cu 67% mai mari decât controalele sănătoase corespunzătoare. În consecință, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă o doză inițială de 5 mg. Dacă această doză este bine tolerată, poate fi crescută la 10 mg.
Empagliflozin: În studiile clinice au fost observate cazuri de afectare a ficatului. Empagliflozin este eliminat în principal prin rinichi. Nu s-au găsit metaboliți esențiali în plasma umană. La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă conform clasificării Child-Pugh, ASC a empagliflozinei a crescut cu aproximativ 23, 47 și 75%, iar Cmax cu aproximativ 4, 23 și 48% comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu disfuncție hepatică ușoară și moderată.
În plus, deoarece experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată, utilizarea empagliflozinului nu este recomandată la acest grup de pacienți.
Ertugliflozin, care este disponibil inițial numai în asociere cu sitagliptin sub denumirea comercială Steglujan ®, este excretat în principal prin metabolism, în principal prin O-glucuronidare mediată de UGT1A9 și UGT2B7. Cele 2 glucuronide rezultate sunt inactive farmacologic la concentrații relevante clinic.
O afectare moderată a funcției hepatice (conform clasificării Child-Pugh) nu a condus la o creștere a expunerii la ertugliflozin. Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență severă a funcției hepatice (clasa C Child-Pugh). La pacienții cu insuficiență ușoară sau moderată a funcției hepatice, nu este necesară ajustarea dozei pentru Steglujan ®.
Deoarece utilizarea Steglujan ® la pacienții cu insuficiență severă a funcției hepatice nu a fost investigată, nu este recomandată acestor pacienți (11).
- Deși există doar date limitate privind utilizarea medicamentelor antidiabetice în insuficiența hepatică, metformina, pioglitazona, liraglutida și sitagliptina au proprietăți pozitive și protectoare în bolile hepatice și pot fi utilizate în clasele A și B. Child-Pugh.
- În cazul unei disfuncții hepatice severe (copilul C), conform stării actuale de cunoștințe, numai insulina și dapagliflozinul pot fi administrate cu un control strict al zahărului din sânge. ▄
Dr. rer. nat. Peter M. Schweikert-Wehner
Farmacie la spitalul raional, Mechernich
Declarație privind conflictul de interese: Autorul a primit taxe de curs de la Sanofi-Aventis și Berlin-Chemie, precum și rambursarea cheltuielilor de călătorie de la Sanofi-Aventis.