Disertație. Modificarea chimică și fizică a membranei capsulei nanocapsulelor pe bază de polialchilcianoacrilați
Disertație Modificarea chimică și fizică a membranei capsulei nanocapsulelor pe bază de polialchilcianoacrilat pentru obținerea diplomei academice de Doctor în Științe ale naturii Dr. rer. nat. prezentat de Christoph Groß-Heitfeld născut la Institutul de chimie fizică din Köln la Universitatea din Duisburg-Essen 2015
Mulțumiri Această lucrare a fost realizată în perioada octombrie 2010 - martie 2015 sub îndrumarea prof. Dr. rer. nat. Christian Mayer la Institutul de chimie fizică de la Universitatea din Duisburg-Essen. Primul recenzent: Al doilea recenzor: Președinte: Prof. Dr. rer. nat. Christian Mayer Domnul Prof. Dr. rer. nat. Matthias Epple Domnul Prof. Dr. rer. nat. Oliver J. Schmitz Ziua examenului oral: 16 noiembrie 2015 III
Cuprins Cuprins Mulțumiri. IV Cuprins. V Lista abrevierilor. X 1 Introducere și motivație. 1 2 Bazele teoretice. 3 2.1 Micro- și nanocapsule. 3 2.1.1 Generalități. 3 2.1.2 Nanocapsule pentru aplicații medicale și tehnice. 4 2.1.3 Sinteze de nanocapsule. 4 2.2 Stabilizarea dispersiilor. 9 2.3 Sistemul HLB. 14 2.4 Cianoacrilati. 16 2.4.1 Generalități. 16 2.4.2 Căi sintetice. 17 2.4.3 Polimerizare anionică. 19 2.5 Reticulare chimică a polimerilor. 20 2.5.1 Termoplastice. 21 2.5.2 Elastomeri. 22 2.5.3 Termoseturi. 23 2.6 Cuplare alchină-azidă conform Huisgen. 24 2.7 Măsurători ale difuziei RMN cu gradient de câmp pulsat. 25 3 Metode partea. 28 3.1 Sinteze de nanocapsule. 28 3.1.1 Nanocapsule de ulei în apă. 28 3.1.1.1 Sinteza standard a nanocapsulelor. 29 3.1.1.2 Funcționalizarea prin polietilenimină. 29 3.1.1.3 Funcționalizarea prin metacrilat de trimetilaminoetil. 29 3.1.1.4 Funcționalizarea prin chimia clicurilor. 30 V
Cuprins 4.2.2.4 Alți factori de influență. 70 4.2.2.5 Mecanismul formării capsulei. 73 4.2.3 Stabilitatea solventului. 74 4.2.3.1 nanocapsule O/W. 75 4.2.3.2 nanocapsule W/W. 79 4.2.3.3 Influența solvenților asupra distribuției mărimii. 81 4.2.4 Stabilitate mecanică. 84 4.2.4.1 Nanoindentare. 84 4.2.4.2 Stabilitate la pulverizare. 88 4.2.5 Măsurători de permeație. 90 4.3 Variația cantității de monomeri. 94 4.3.1 Influența asupra distribuției mărimii. 94 4.3.2 Stabilitatea solventului. 100 4.3.2.1 nanocapsule O/W. 100 4.3.2.2 nanocapsule W/W. 103 4.3.3 Stabilitate mecanică. 105 4.3.3.1 Nanoindentare. 105 4.3.3.2 Stabilitate la pulverizare. 106 4.4 Reticulare chimică a învelișului polimeric. 107 4.4.1 Dovezi de reticulare chimică. 108 4.4.1.1 Termogravimetrie. 108 4.4.1.2 Măsurători de difuzie PFG-RMN. 110 4.4.2 Influența asupra distribuției mărimii. 112 4.4.3 Stabilitatea solventului. 113 4.4.3.1 nanocapsule O/W. 113 4.4.3.2 nanocapsule W/W. 115 4.4.3.3 Influența solvenților asupra distribuției mărimii. 119 4.4.3.4 Compararea nanocapsulelor O/W și W/W. 122 4.4.4 Stabilitate mecanică. 130 4.4.4.1 Nanoindentare. 130 4.4.4.2 Stabilitate la pulverizare. 135 4.4.5 Măsurători de permeabilitate. 136 4.5 Variația lanțului lateral. 143 4.5.1 Măsurători de permeabilitate. 143 4.6 Funcționalizarea suprafeței cationice a nanocapsulelor bazate pe PACA . 146 VII
Cuprins 7.3.3.4 Propargil-2-cianoacrilat. 218 7.3.4 Sinteze de azide pentru chimia clicurilor. 219 7.3.4.1 3-dimetilaminopropil azidă. 219 7.3.4.2 propil azidă 3-etildimetilamoniu. 220 7.3.5 [Cu (PMDETA)] Br 2. 221 Afidavit. 222 publicații. 223 CV. 224 IX
Lista abrevierilor Lista abrevierilor nbca d H DCC DMAP E-coeficient MCA NK O/W OCA PACA PCA PEI PnBCA P (nBCA-co-PCA) POCA PPCA std.-dev. TMAEMA n-butil-2-cianoacrilat (mediu) diametru hidrodinamic diciclohexilcarbodiimidă p- (dimetilamino) -piridină coeficient de elasticitate metil-2-cianoacrilat nanocapsulă (e) dispersie ulei în apă 2-octil-2-cianoacrilat propilacilacilacilacilacilacilacil 2-cianoacrilat Polietilenimină Poli-n-butilcianoacrilat copolimer de n-butil- și propargil-2-cianoacrilat Poli-2-octilcianoacrilat Polipropargilcianoacrilat deviație standard trimetilaminoetil metacrilat tert-amină-p-ncca nBCA 1: 1), funcționalizat cu o amină terțiară W/O x fracție molară apă-în-ulei (dispersie), fracție molară X
2 Bazele teoretice Figura 2.2: Reprezentarea schematică a hidrodinamicii într-un stator rotor. [26] Procesele de dispersie spontană, cum ar fi nucleația lichid-lichid omogen (efect ouzo "), sunt de interes pentru multe aplicații. Utilizarea dispersoarelor nu este necesară aici. În schimb, se folosește un cosolvent care este solubil în ambele componente În funcție de tipul de monomer, acesta este fie dizolvat în faza continuă, fie în faza de încapsulat. [27, 28] Figura 2.3: Reprezentarea schematică a nucleației omogene lichid-lichid (efect Ouzo). nucleația omogenă lichid-lichid. Substanța de încapsulat este dizolvată în cosolvent și adăugată la faza continuă (cu stabilizator) (1). Cosolventul se difuzează în faza continuă și, dimpotrivă, faza continuă se difuzează în picături (2) Substanța care trebuie încapsulată este suprasaturată și nucleata pentru a forma picături mici (3). Monomerii amfifilici adecvați difuză la grajd interfețele izate (4 și 5) și polimerizate acolo (6). Un tip de monomer frecvent utilizat sunt esterii acidului cianoacrilic, de preferință cu radicali n-butil, izobutil sau octil. Al 6-lea
2 Bazele teoretice Figura 2.5: Reprezentarea schematică a mecanismului de formare a nanocapsulelor și nanosferelor conform lui M. Gallardo și colab. cu fluxuri de monomeri primari (1) și secundari (2). [32] Figura 2.5 prezintă mecanismul de formare Gallardo. Un sistem de izobutil-2-cianoacrilat/ulei/etanol este considerat ca faza organică și o fază apoasă. Datorită difuziei etanolului în faza apoasă, există un flux primar de difuzie a moleculelor de monomer cu etanolul către interfața dintre cele două faze (1). Acest lucru duce la o concentrație a monomerului la interfață și la începutul polimerizării anionice. Filmul de polimer formează o barieră de difuzie pentru monomer, astfel încât filmul de polimer poate reacționa în continuare datorită transportului altor molecule de monomer. Datorită proprietăților amfifile sau active la suprafață ale monomerului [33], la interfață se dezvoltă un gradient al tensiunii interfațiale, care creează turbulențe (2). La rândul său, acest lucru duce la un efect Marangoni și, în cele din urmă, la fragmentarea filmului de polimer la interfață. În funcție de utilizarea unei faze uleioase, sunt create fie nanocapsule, fie nanosfere. [34] 8
2 Bazele teoretice 2.2 Stabilizarea dispersiilor Stabilizarea este un element esențial pentru asigurarea calității sistemelor de dispersie. Instabilitatea termodinamică a unei dispersii poate fi arătată folosind a doua lege a termodinamicii. Modificarea entalpiei libere dg este alcătuită din modificarea entalpiei dh și modificarea entropiei ds cu factorul de temperatură T (ecuația 2.5): dg = dh T ds ecuația. 2.5 Dacă sunt luate în considerare sistemele dispersate, entalpia poate fi substituită ca produs al schimbării interfeței da și a tensiunii interfațiale γ (ecuația 2.6). dg = da γ T ds Eq. 2.6 Tensiunea interfațială este definită ca lucrarea W care trebuie cheltuită pentru a crește interfața A a unui sistem. Deoarece un sistem se străduiește întotdeauna să-și asume o stare cu cea mai mică energie, încearcă să-și minimizeze interfața. Pe de altă parte, formarea a cât mai multe particule coloidale mici ar putea duce la un beneficiu entropic din cauza scăderii ordinii în sistem. Acesta din urmă, totuși, rulează în direcția opusă minimizării interfeței, deoarece odată cu creșterea numărului de picături N K cu un volum total constant, aria tuturor picăturilor A tot crește (Ec. 2.7). Un tot
N K 1 3 Ec. 2.7 În ciuda pierderii entropiei, sistemul se străduiește să formeze cea mai mică interfață posibilă, deoarece componenta entropică este foarte mică. Acest lucru duce la agregare, aglomerare sau coalescență. În timp ce agregarea și coalescența reprezintă procese ireversibile, particulele din aglomerare sunt prezente doar ca particule secundare datorită interacțiunilor slabe, atractive. Aici starea inițială (distribuția mărimii) dispersiei poate fi deja realizată folosind o cantitate mică de forțe de forfecare. Agregările/aglomerările sau coalescența duc la cremare sau sedimentare din cauza diametrului în creștere al particulelor. Viteza de cremare sau sedimentare poate fi determinată din echilibrul forțelor 9
rel. Valori 4 Rezultate și discuții Figura 4.37: Vindecarea 2-cianoacrilatului de etil. Măsurată prin spectroscopie IR. [108] Nivelul de întărire după 2 minute este de aproximativ 80%, ceea ce se corelează cu o bună aproximare cu propria noastră investigație RMN, în care concentrația relativă de monomer este de 28%, ceea ce corespunde unei întăriri de 72%. Ca rezultat, rata de formare a capsulelor nanocapsulelor sintetizate conform abordării standard (capitolul 3.1.1.1) poate fi interpretată ca fiind suficient de mare încât emulsia stabilizată poate servi ca etapă preliminară. În acest scop, stabilitatea emulsiei (Miglyol 812 în apă) a fost măsurată în funcție de timp. În acest scop, emulsia a fost examinată imediat după producție (capitolul 3.1.1.1, fără monomer). Numărul relativ de picături (obiecte mobile) este reprezentat grafic în funcție de timp și arată dinamica stabilității emulsiei. În plus, polimerizarea nbca în D20 în funcție de timp a fost măsurată prin 1 H-RMN rezolvată în timp (Secțiunea 3.8.1). 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Numărul de picături de ulei întărire nbca 0 3 6 9 12 Timp [h] Figura 4.38: Dinamica temporală a numărului de picături în emulsia O/W (faza uleioasă: Miglyol 812), numai particulele mobile evaluate și dinamica de întărire a monomerului n-butil -2-cianoacrilat (nbca). 98
d H [nm] rel. Numărul 4 Rezultate și discuții 2,00 1,75 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 1 mol% reticulant O/WW/W 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Timp [d] Figura 4.54: Măsurarea stabilității W/W și O/W dispersii de nanocapsule cu un conținut de reticulare de 1 mol% în 40 vol .-% acetonă în funcție de timp. Evaluat prin numărarea automată a capsulelor mobile. Diferența dintre tipurile de capsule poate fi văzută în măsurătorile de stabilitate (Figura 4.54). În timp ce numărul relativ de nanocapsule mobile W/W rămâne relativ constant, numărul de nanocapsule O/W după adăugarea de acetonă scade la 20% din valoarea inițială după 4 zile și rămâne la această valoare până la sfârșitul măsurătorii după 23 de zile . Diametrele medii, hidrodinamice ale nanocapsulelor O/W și W/W cu un conținut de reticulare de 5 mol% sunt prezentate în Figura 4.55 în funcție de timp. 600 500 5 mol% reticulant O/WW/W 400 300 200 100 0 3 6 9 12 15 18 21 24 ori [d] Figura 4.55: Diametrul hidrodinamic mediu al dispersiilor nanocapsulei W/W și O/W cu un conținut de reticulare de 5 mol% în 40 vol .-% acetonă în funcție de timp. Măsurarea a fost efectuată utilizând urmărirea particulelor. 120
rel. Număr rel. Numărul 4 Rezultate și discuții 4.4.3.4 Compararea nanocapsulelor O/W și W/W Diferitele tipuri de nanocapsule O/W și W/W prezintă dinamici de degradare semnificativ diferite datorită adăugării de solvenți precum acetonă, în funcție de gradul de reticulare a învelișului polimeric. Numai capsulele mobile sunt luate în considerare în această comparație sumară a nanocapsulelor O/W și W/W. 1,0 0,8 0,6 O/W 60% acetonă 5,0 mol% 1,0 mol% 0,5 mol% 0 mol% 0,4 0,2 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 ori [h] 1,0 W/W 60% acetonă 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 5,0 mol% 1,0 mol% 0,5 mol% 0 mol% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 timp [h] Figura 4.57: Comparația curbelor de degradare a nanocapsulelor O/W (de mai sus) și W/W (de mai jos) cu rezistențe diferite înveliș de polimer reticulat în 60% din volum acetonă, evaluat prin numărarea automată a capsulelor mobile. Figura 4.57 prezintă un rezumat al curbelor de degradare a nanocapsulelor O/W și W/W cu proporții diferite de agenți de reticulare în învelișul polimerului în 60% din volum de acetonă. Aceste măsurători reprezintă bine diferențele clare de stabilitate și influența reticulării chimice asupra acestora. În timp ce nanocapsulele O/W se degradează mai repede cu o proporție tot mai mare de reticulare, nanocapsulele W/W arată 122