Efectele secundare ale tratamentelor biologice - Swiss Medical Review
rezumat
Introducere
Agenții biologici sunt medicamente (proteine) derivate din producția celulară spre deosebire de medicamentele sintetice (sau „clasice”) derivate din chimie. Tratamentele biologice sau bioterapiile au fost utilizate în reumatologie, precum și în alte specialități medicale de la începutul anilor 2000, pentru tratarea mai multor boli inflamatorii (IM), cum ar fi artrita reumatoidă (RA), spondiloartrita anchilozantă, artrita psoriazică, enterocolopatiile inflamatorii și psoriazisul. . Eficacitatea și indicațiile bioterapiilor au fost demonstrate prin mai multe studii clinice și studii observaționale. Aceste tratamente au revoluționat îngrijirea și viitorul pacienților în ceea ce privește morbiditatea/mortalitatea, funcția și calitatea vieții, dar, din păcate, sunt însoțite de efecte secundare pe care este esențial să le cunoaștem pentru o mai bună monitorizare a pacientului. aderare. Bioterapiile (denumite și în engleză: boli biologice care modifică boala anti reumatică, bDMARDs) utilizate în reumatologie sunt medicamente care modulează răspunsurile imune rezultând efecte antiinflamatorii.
Există diferite ținte terapeutice pentru medicamentele biologice. Majoritatea bioterapiilor blochează efectul citokinelor precum TNF, IL-1, IL-6 și IL-17. Unele blochează interacțiunile intercelulare (CTLA4-Ig), iar altele au un efect epuizant asupra populației de celule (limfocite B). În prezent, există cinci inhibitori de TNF pe piață: infliximab (IFX) (Remicade, anticorp monoclonal himeric); etanercept (ETN) (Enbrel, o proteină de fuziune recombinantă compusă din partea extracelulară a receptorului TNF tip 2); adalimumab (ADA) (Humira, anticorp monoclonal uman); certolizumab pegol (CTZ) (Cimzia, fragment Fab de anticorp monoclonal umanizat pegilat); golimumab (GOL) (Simponi, anticorp monoclonal uman). Biosimilarii Infliximab sunt înregistrați în Elveția, iar biosimilarii de la alți inhibitori TNF vor intra în curând pe piață.
Există încă o întreagă serie de alte medicamente biologice:
un anticorp monoclonal anti-IL6R umanizat: tocilizumab (TCZ) (Actemra®);
un anticorp monoclonal himeric anti-CD20: rituximab (RTX) (MabThera) care are un efect epuizant asupra limfocitelor B;
o proteină de fuziune compusă din partea extracelulară a CTLA-4 (antigen extracelular al limfocitului T4) care leagă moleculele costimulatoare CD80 și CD86 de celulele care prezintă antigen și blochează activarea limfocitelor T: abatacept (ABA) (Orencia);
un anticorp subunitar monoclonal anti-p40 uman (subunitate comună pentru citokinele IL-12 și IL-23): ustekinumab (Stelara);
un anticorp monoclonal uman anti-IL-17A: secukinumab (Cosentyx);
un anticorp anti-Blyss (sau BAFF, citokina superfamiliei TNF care stimulează proliferarea și supraviețuirea limfocitelor B): belimumab (Benlysta);
un ligand monoclonal anti-RANK uman (citokina superfamiliei TNF implicată în diferențierea și activarea osteoclastelor) denosumab (Prolia).
Efecte secundare
O meta-analiză recentă publicată în 2016 (pe 160 de studii randomizate, controlate, incluzând 48.676 de pacienți), care a analizat doar reactivarea tuberculozei latente, apariția limfomului și insuficienței cardiace, a arătat că, în general, agenții biologici sunt asociați cu o rata mai mare a efectelor secundare (tabelul 1). Rata de apariție a limfomului și insuficienței cardiace nu a fost semnificativă statistic între laborator și martori. 1
Agenți biologici asociați cu o rată mare de efecte secundare
În plus, dezvoltarea registrelor naționale a făcut posibilă obținerea de date importante privind siguranța utilizării bioterapiilor în practica clinică. Astfel, sunt disponibile în prezent date referitoare în special la riscurile de infecție și riscul de neoplazie.
Infecții
Infecții atipice și oportuniste
Reactivarea tuberculozei
Medicamentele anti-TNF cresc riscul de tuberculoză (reactivarea tuberculozei latente, în special extra-pulmonare) și infecții granulomatoase (histoplasmoza, listerioza). 13 Riscul este crescut în special cu infliximab și adalimumab, dar acest lucru pare să fie mai puțin cazul etanerceptului. 14 Prin screening pentru tuberculoză latentă (antecedente de expunere la tuberculoză), radiografie toracică și IGRA (Interferon Gamma Release Assays) (T-SPOT. TB, QuantiFERON-TB Gold) și, dacă este necesar, administrarea tratamentului profilactic (izoniazidă pentru 9 luni sau rifampicină timp de 4 luni), incidența tuberculozei a fost redusă cu 78%. 15 Cu toate acestea, nu există un test specific pentru micobacterii atipice și se observă o creștere a prevalenței acestora. 16 Pentru tocilizumab, au fost raportate cazuri rare de tuberculoză în țările cu o incidență ridicată a tuberculozei, fără ca acest lucru să ducă la o recomandare pentru screening de rutină. Abatacept nu este legat de o creștere a tuberculozei. 17
Infecțiile bacteriene, virale, fungice sau parazitare oportuniste sunt mai frecvente la pacienții tratați cu substanțe biologice. 18 O meta-analiză a raportat un OR de 1,79 (IÎ 95%: 1,17-2,74) pentru toate produsele biologice (abatacept, adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, tocilizumab). 19
Infectie virala
Zoster (reactivare VZV)
Vârsta 20 și corticosteroizii sunt factori de risc independenți asociați cu dezvoltarea herpesului zoster, precum și prezenței RA sau a lupusului eritematos sistemic. 21 În ceea ce privește agenții biologici, rezultatele nu sunt atât de clare; rezultate discordante sunt observate pentru anti-TNF cu, pentru un studiu, un RR de 1,61 (95% CI: 1,16-2,23) 22 și conform registrului CORRONA un HR de 1,23 Cu toate acestea, nu pare un risc crescut de herpes zoster cu tocilizumab comparativ cu abatacept, cu o HR de 1,05 (IC 95%: 0,60-1,84). 24
Reactivarea hepatitei B
Această complicație a fost descrisă în principal la pacienții tratați cu anti-TNF sau rituximab. În ceea ce privește anti-TNF, reactivările sunt descrise în principal la pacienții cu hepatită activă în prezența HBsAg pozitiv, 25 cu un risc mai mic în cazul infecției oculte. Riscul ar fi potențial mai mic cu etanercept decât cu infliximab. 26 Acest risc crește odată cu terapia imunosupresivă concomitentă (de exemplu, metotrexat). Factorii de risc pentru reactivare sunt sexul masculin, absența antiHBs Ab, prezența HBsAg, viremia pozitivă și steroizii concomitenți. 27 În timpul tratamentului cu substanțe biologice, în cazul unei infecții aparent vindecate (anticorpi HBsAg negativi și anticorpi antiHBc și antiHB pozitivi), ADN-ul viral circulant trebuie analizat și testele hepatice monitorizate. Dacă HBsAg este pozitiv, trebuie luat în considerare tratamentul curativ sau profilactic cu un analog nucleozidic (entecavir (Baraclude) sau lamivudină (Zeffix)). 28
Hepatita C
Nu există un risc recunoscut de reactivare sub anti-TNF 29 cu un efect potențial benefic al etanerceptului. O absență a reactivării este observată și sub abatacept. Au fost descrise cazuri de reactivare a hepatitei C cu rituximab în timpul tratamentului cu limfom. 32