Influența unei diete preoperatorii cu conținut scăzut de calorii asupra funcției rinichilor
1 De la Centrul de Medicină Internă de la Universitatea din Köln Clinica și Policlinica de Medicină Internă II Nefrologie și Medicină Internă Generală Director: Profesor universitar Dr. med. Th. Benzing Influența unei diete preoperatorii cu conținut scăzut de calorii asupra funcției renale după o intervenție chirurgicală cardiacă la pacienții cu risc ridicat Disertație inaugurală pentru obținerea unui doctorat de la Facultatea de Medicină Superioară a Universității din Köln prezentată de Annika Reppenhorst din Greven, care își face doctoratul pe 14 ianuarie 2019
2 Tipărit cu permisiunea Facultății de Medicină a Universității din Köln 2019
4 Studiul clinic pe care se bazează această lucrare a fost realizat de Privatdozent Dr. Volker Burst și Dr. Franziska Grundmann proiectat. Am însoțit studiul atât în planificare, cât și în implementare, până la finalizarea acestuia. Am participat atât la recrutarea colectivului de pacienți prin inspecția datelor din centrul inimii, cât și la examinarea preliminară. Am efectuat pregătirile preoperatorii, precum și testele de corp, sânge și urină inițial cu sprijinul doamnei Cornelia Böhme și ulterior independent. După ce pacienții au fost operați în centrul inimii Spitalului Universitar din Köln, am preluat eu însumi probele de urină și sânge. Probele au fost apoi examinate la Institutul de Chimie Clinică de la Spitalul Universitar din Köln și valorile măsurate au fost compilate într-o colectare de date de către mine în colaborare cu doamna Cornelia Böhme și domnul Lennart Hülswitt. Am procesat și analizat datele în cooperare cu doamna Ingrid Becker de la Institutul de Statistică Medicală și Bioinformatică de la Spitalul Universitar din Köln în SPSS Statistics. Am fost implicat și în pregătirea manuscrisului pentru publicare. 3
5 Mulțumiri Mulțumesc profesorului universitar Dr. Thomas Benzing că mi s-a permis să-mi scriu disertația pe un studiu clinic din clinica sa. Mulțumiri speciale merg la Privatdozent Dr. Volker Burst, care m-a susținut întotdeauna nu numai în ceea ce privește doctoratul. Aș dori, de asemenea, să mulțumesc Dr. Franziska Grundmann pentru sprijinul acordat în timpul doctoratului. Aș dori să mulțumesc colegului meu, dl. Lennart Hülswitt, pentru cooperarea și sprijinul constant în timpul studiilor medicale și al doctoratului. În cele din urmă, aș dori să-mi exprim marea mea mulțumire familiei și prietenilor, în special mamei mele Marion Reppenhorst, care mi-a făcut posibilă cariera profesională în primul rând. Al 4-lea
6 Cuprins Lista abrevierilor Introducere Leziuni renale acute Factori de risc și consecințe ale AKI AKI după o intervenție chirurgicală cardiacă Patogenia AKI Diagnosticul AKI Lipocalină asociată cu gelatinaza neutrofilă (urină NGAL) Studiu actual privind abordările preventive Fezabilitatea restricției caloriilor ca intervenție preventivă la om Obiective Metodologie examen clinic Desfășurarea studiului Determinarea numărului de cazuri Criterii de includere și excludere Formula consumului alimentar utilizat Procedura examinării Vizitați Vizitați măsurători preoperatorii Vizitați măsurători postoperatorii Vizitați Managementul și evaluarea datelor Rezultate
7 4.1.1 Caracteristicile populației studiate Analiza greutății Aderența la dietă Creatinina serică înainte și după dietă Obiectiv primar Obiective secundare Curs de creatinină serică Apariția AKI Urină NGAL Analize subgrup Analize segregate în funcție de sex Pacienți obeși Analiza protocolului Analiza greutății Populația PP Rezultate primare și secundare Discuție Discuție rezultate Limitări Rezumat Bibliografie Pre-publicarea rezultatelor Anexă Lista cifrelor Lista tabelelor Curriculum vitae
8 Lista abrevierilor AKI ATP BMI CABG CG CK COPD CRP DG DGE EF GFR HLM IDDM IABP Leziune renală acută Adenozin trifosfat Indice de masă corporală Bypass arterial coronarian Grup de control Creatin kinază Boală pulmonară obstructivă cronică Proteină C reactivă Grup de dietă Societate germană pentru nutriție dependentă de nutriție Mașină de injectat Eglion Diabet zaharat Pompa intra-aortică cu balon IGF-1 Creșteri asemănătoare insulinei Factor 1 IPC ITT Kcal KDIGO LDH ns NSE NT-proBNP NYHA PAL pavk Prevenire ischemică intenție de a trata Kilocalorii Boală de rinichi Îmbunătățirea rezultatelor globale Lactat dehidrogenază specifică hormonului stadiu final enolază N-creier peptidă natriuretică New York Heart Association nivel de activitate fizică Boală arterială periferică 7
9 PP TropT Urină NGAL WMA per protocol Troponin T Lipocalină asociată cu gelatinaza neutrofilă în urină World Medical Association 8
14 Figura 1: Patogenia AKI (4) 1. În faza precoce prerenală, reducerea fluxului sanguin renal duce la o scădere a aportului de oxigen și la o acumulare prerenală de azot. Țesutul renal este deteriorat, dar funcția este menținută prin procese de adaptare vasculară și celulară. 2. Ischemia duce la stres oxidativ în organism în faza inițială. O situație metabolică în care compușii reactivi ai oxigenului sunt prezenți dincolo de nivelul fiziologic este denumită stres oxidativ. Aceasta activează celulele măduvei osoase, celulele endoteliale și celulele epiteliale renale. Apare o situație pro-inflamatorie. 3. În faza de extensie, procesele ischemice și inflamatorii declanșate induc apoptoză și necroptoză în joncțiunea corticomedulară a rinichiului. 4. Procesele de reparații sunt apoi inițiate în zonele deteriorate (faza de întreținere). 5. Aceste procese sunt continuate în faza de reparații ulterioară. Ciclul celular normal este restabilit și funcția și polaritatea celulelor se recuperează. Rata de filtrare glomerulară (GFR) crește apoi din nou și funcția renală revine la normal. 13
15 1.5 Diagnosticul AKI Diagnosticul standard cuprinde în prezent măsurarea creatininei serice și a excreției de urină (vezi 1.1). Creatinina serică este un marker adecvat pentru a indica funcția rinichiului. Cu toate acestea, o creștere se observă doar atunci când pierderea funcției renale a progresat și GFR este restricționată cu cel puțin 50% (vezi Figura 2). (30, 41, 42) Deoarece markerul arată funcția și nu deteriorarea rinichiului, nu este posibil să se facă diferența între insuficiența renală pre-renală și intrarenală. (38) În plus, nivelul creatininei depinde de vârstă, sex, greutatea corporală, masa musculară, starea nutrițională și starea fluidelor. (15) Figura 2: Diagnosticul precoce al AKI cu ajutorul NGAL (5) Prin urmare, un diagnostic precoce nu este posibil cu ajutorul creatininei serice. Chiar înainte de apariția AKI, prezența anumitor biomarkeri în organism, cum ar fi lipocalina asociată cu neutrofil-gelatinază 14
23 Creatinină serică> 1,1 mg/dl la bărbați sau creatinină serică> 0,9 mg/dl la femei Diabet zaharat Boală ocluzivă arterială periferică (pavk) Insuficiență cardiacă cu bypass NYHA III-IV sau EF 50% combinat cu arteră coronariană (CABG) cu funcționare a valvei la Zn CABG sau Z.n. Funcționarea valvei Vârsta pacientului> 70 de ani Stenoză a trunchiului principal al arterei coronare stângi> 70% Boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) Criteriile de excludere au fost următoarele: 1. Insuficiență renală terminală (necesitate dializă) 2. Stare după transplant de rinichi 3. Greutate corporală 35 kg/m² sau greutate corporală> 120 kg 6. Situație metabolică catabolică (albumina serică 1 kg în ultimele 2 săptămâni, cu excepția cazului în care este explicat de diuretice 10. Boli consumatoare de bază 11. Infecție locală sau sistemică necontrolată 12. Contraindicație pentru nutriția enterală 13. Alergii cunoscute sau intoleranță la ingredientele din formula utilizată Dieta 14. Sarcina sau alăptarea 15. Participarea la alte studii intervenționale care includ utilizarea unui medicament de investigație 16. Lipsa măsurilor contraceptive sigure sau eșecul menopauzei (la femei) 22
30.287 posibili participanți la studiu care urmau să fie supuși unei intervenții chirurgicale cardiace și care aveau un risc crescut de afectare a rinichilor postoperatorii au fost contactați telefonic. 194 dintre ei au refuzat să participe. Ceilalți 84 de pacienți au fost invitați la centrul de studiu și examinați. Un pacient a fost exclus ca nepotrivit, altul a refuzat să participe. Restul de 82 de pacienți au fost apoi randomizați în 2 brațe de studiu cu 41 de pacienți fiecare. În grupul de dietă, 36 de pacienți au fost în cele din urmă incluși în analiză: un pacient și-a retras consimțământul și 5 pacienți nu au putut efectua dieta conform protocolului din cauza unei reprogramări a intervenției chirurgicale. Din grupul de control au fost incluse doar datele a 40 de pacienți, întrucât operația a fost anulată în prealabil. Figura 3: Proiectarea studiului 29
35 Figura 4: Creatinina serică înainte și după dietă CG: Grupul de control DG: Grupul de dietă Obiectiv primar Obiectivul primar, creșterea creatininei serice în mg/dl la 24 de ore de la debutul ischemiei, a fost de 0,00 (-0,15- 0,16) mg/dl și în grupul de control 0,03 (-0,06-0,17) mg/dl. (p = 0,39) Figura 5: Creatinina serică în ziua 0 preoperator și 24h postoperator CG: grup de control DG: grup de dietă 24 de ore după începerea perioadei de ischemie, valoarea mediană a grupului de control este de 1,1 (0,7-3,1) mg/dl nu semnificativ mai mare decât mediana 34
36 Valoarea grupului de dietă cu 1,2 (0,9-1,5) mg/dl. Privind valorile medii ale grupurilor, există o ușoară creștere până la 1,2 mg/dl în grupul de control și 1,3 mg/dl în grupul de dietă. Obiective secundare Curs de creatinină serică. evaluat: Figura 6: Cursul creatininei serice 2 1,8 Creatinina serică în mg/dl 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 Grupul de control al grupului de dietă 0, timp în h Din această observație se poate observa că creatinina serică a grupului de control după 48 de ore a fost cu 1,2 (0,9-1,6) mg/dl peste cea a grupului de dietă cu 1,1 (0,9-1,5) mg/dl. Nivelul creatininei din grupul de dietă scăzuse deja între 24 și 48 de ore de la debutul ischemiei, în timp ce nivelul din grupul de control a crescut continuu. 35
37 Acest lucru este deosebit de clar atunci când analizăm modificarea creatininei după 24 și 48 de ore și schimbarea maximă în această perioadă întreagă a primelor 48 de ore una lângă alta. 03 DG: grup de dietă zi 0 24h zi 0 48h maxim În grupul de dietă, modificarea maximă a valorii creatininei este deja evidentă după 24 de ore cu 0,00 (-0,15-0,16) mg/dl, în timp ce grupul de control prezintă cea mai mare modificare atins după 48 de ore cu 0,11 (-0,01-0,31) mg/dl. După 48 de ore, modificarea este semnificativ mai mare (p = 0,03) decât în grupul cu diete. Cu toate acestea, dacă se ia în considerare creșterea maximă a creatininei (maximă) în primele 48 de ore postoperator, nu există diferențe semnificative. În plus, valoarea maximă a creatininei serice a fost determinată postoperator pe parcursul întregii perioade de internare. Cu o valoare de 1,37 (1,08-1,70) mg/dl în grupul de control și 1,36 (1,05-1,89) mg/dl în grupul de dietă, sunt de asemenea prezentate valori comparabile. Valorile creatininei la descărcare nu au diferit semnificativ cu 1,0 (0,9-1,3) în grupul de dietă și 1,2 (1,0 1,5), modificarea creatininei pe parcursul întregului 36
39 Tabelul 11: Evenimente postoperatorii (ns = nesemnificativ) Grupul de control Grupul de dietă p Mortalitatea în spital [n] 2 (5%) 2 (5,5%) ns Necesitatea procedurii de înlocuire renală [n] 0 (0%) 2 (5, 5%) ns durata spitalizării [d] ns urină NGAL Nivelul de NGAL în urină în µg/l în urină la opt ore după ischemie a fost analizat ca o altă variabilă țintă: Figura 8: NGAL în ziua 0 preoperator și 8h postoperator CG: Grupul de control DG: Grupul de dietă Aici grupul de dietă arată o creștere mai mare cu 31,7 (16,3-66,7) µg/l decât grupul de control, în care valoarea NGAL în urină este de 20,6 (10,0- 45,8) µg/l crescut. Privind valorile medii, 44,6 µg/l în 38
40 de grup de control și 94,3 µg/l în grupul de dietă rezultate mai clare. Cu toate acestea, rezultatul cu o valoare p de 0,099 nu este semnificativ statistic. 4.2 Analize subgrupuri În cadrul analizelor individuale, modificarea creatininei serice în mg/dl în primele 48 de ore după începerea perioadei de ischemie a fost luată în considerare și în cadrul subgrupurilor. În populația ITT, pe de o parte, o analiză separată de sex și, pe de altă parte, o divizare în pacienți normali și supraponderali, adică cu un IMC peste 25, în loc de analize separate de sex. Această analiză subgrup conține datele a 29 de bărbați și 7 femei din grupul de dietă, precum și 31 Bărbați și 9 femei din grupul de control. Această analiză arată că modificările creatininei menționate mai sus în populația ITT (cf.) sunt deosebit de evidente la bărbați: 39
41 Figura 9: Schimbarea creatininei din ziua 0 preoperator la 24h/48h postoperator la bărbați CG: grup de control p = 0,0047 DG: grup de dietă zi 0 24h zi 0 48h maxim. O valoare p de 0,0047 arată o diferență semnificativă în Schimbarea creatininei după 48 de ore. În grupul de dietă, modificarea în acest moment este de -0,1 (-0,2-0,1) mg/dl, în timp ce grupul de control are o creștere de 0,1 (0,0-0,3) mg/dl. Creșterea precoce menționată mai sus a creatininei, cu o scădere rapidă a grupului de dietă, este confirmată și aici. Cu toate acestea, în grupul de control, creșterea maximă rezultă din creșterea continuă în cele 48 de ore. Dacă participanții la studiu sunt considerați separat, rezultatele nu pot fi reconciliate cu rezultatele enumerate mai sus: 40
42 Figura 10: Schimbarea creatininei de la ziua 0 preoperator la 24h/48h postoperator la femei CG: grup de control DG: grup de dietă zi 0 24h zi 0 48h maxim Trebuie remarcat faptul că acest subgrup cu un total de 16 pacienți este foarte mic. Pacienți supraponderali Într-o analiză ulterioară a subgrupului Pacienții cu greutate normală și supraponderali au fost considerați separat. În grupul de dietă au fost evaluați 22 de pacienți supraponderali și 14 cu greutate normală și în grupul de control 30 de pacienți supraponderali și 10 cu greutate normală. Și aici se poate observa că pacienții supraponderali prezintă în special diferențe semnificative în modificările creatininei: 41
43 Figura 11: Schimbarea creatininei din ziua 0 preoperator la 24h/48h postoperator la pacienții supraponderali CG: grup de control p = 0,0233 DG: grup de zi zi 0 24h zi 0 48h maxim Modificarea creatininei la 48 de ore este, de asemenea, semnificativ mai mică în grupul de dietă decât în grupul de control (valoarea p 0,023). Pacienții cu greutate normală din populația cu ITT cuprindeau doar 14 pacienți din grupul de dietă și zece pacienți din grupul de control. Nu există diferențe semnificative între grupurile de aici: 42
44 Figura 12: Schimbarea creatininei din ziua 0 preoperator la 24h/48h postoperator la pacienții cu greutate normală CG: grup de control DG: grup de dietă zi 0 24h zi 0 48h maxim 4,3 Per analiza protocolului Utilizând jurnalul, au fost identificați 13 pacienți din grupul de dietă și 11 pacienți din grupul de control care îndeplinea criteriile populației PP. (cf. 3.3) Analiza greutății populației PP Există diferențe clare, mai ales atunci când se analizează modificările corpului: 43
45 Tabelul 12: Analiza greutății Populația PP (ns = nesemnificativă) Schimbarea grupului de dieta Grupa de control p Greutate [kg] (Q1-Q3) -3,8 (-4,6-2,9) 0,8 (-0,1 -1.8) 46 Figura 13: Creatinina serică în ziua 0 preoperator și 24h postoperator (populație PP) CG: grup de control DG: grup de dietă Dezvoltarea urinei NGAL, pe de altă parte, prezintă o diferență semnificativă aici. În grupul de control, valoarea a crescut de la 10,0 (10,0-21,7) µg/l la 20,5 (12,1-39,3) µg/l la opt ore după ischemie. Cu toate acestea, în grupul de dietă, a existat o creștere de la 18,4 (12,0-32,2) µg/l la 60,4 (34,4-95,5) µg/l: 45
47 Figura 14: NGAL în ziua 0 preoperator și 8h postoperator (populația PP) p = 0,008 Cu o valoare p de 0,008, acest rezultat este semnificativ statistic și corespunde analizei populației ITT. Dacă se iau în considerare subgrupurile prezentate mai sus pentru populația PP, nu există diferențe semnificative. 5 Discuție Se știe încă din anii 1930 că o dietă pe termen lung în sensul restricției calorice fără malnutriție are un efect de lungă durată. În studiile pe animale, acest lucru a fost demonstrat la muștele fructelor, la rozătoare și la primate, printre altele. (7, 13) Mecanismele de bază nu au fost încă complet clarificate, dar se presupune că rezistența sporită la stres este principalul mecanism. (12) 46