Leziuni hepatice induse de droguri

Gerd Luippold și Klaus Mörike, Tübingen

Un pacient în vârstă de 9 ani cu o tulburare convulsivă cerebrală a prezentat activități crescute ale serului enzimei hepatice în timpul unui control de rutină. Serologia hepatitei este negativă. Medicamentul a fost format din levetiracetam, etosuximidă și sultiam de câțiva ani. Controalele anterioare ale enzimelor hepatice, ultima dată în urmă cu aproximativ 6 luni, au fost normale.

Medicamentul ar putea fi legat de creșterea activității serice a enzimelor hepatice?
Cum pot fi clasificate leziunile hepatice legate de medicamente?
Care sunt factorii de risc cunoscuți pentru toxicitatea hepatică indusă de medicamente?
Care terapie este utilă pentru afectarea hepatică toxică cauzată de medicamente?

fundal

Numărul de medicamente care pot provoca reacții adverse la nivelul ficatului este neobișnuit de mare. Metaboliții medicamentului formați în ficat sunt adesea foarte reactivi și, de asemenea, foarte toxici. Alături de alte organe, ficatul se află în centrul efectelor adverse legate de medicament, deoarece joacă un rol important în metabolismul medicamentelor. Tipurile și gradele de severitate ale leziunilor hepatice legate de medicamente sunt diverse. Spectrul variază de la modificări minime nespecifice ale parametrilor de laborator fără consecințe clinice la hepatită acută, hepatită cronică, insuficiență hepatică acută, colestază prelungită, ciroză și tumori hepatice [1].

Majoritatea bolilor hepatice legate de medicamente sunt subclinice și anicterice, ceea ce face dificilă furnizarea unei indicații exacte a prevalenței acestora. La 2% din toți pacienții internați la spital cu icter există o cauză toxică pentru medicamente, la pacienții vârstnici este de până la 20%.

Afectarea ficatului de la medicamentele antiepileptice

Prezentul caz se referă la un pacient în vârstă de 9 ani cu o tulburare convulsivă cerebrală. A crescut activitățile serice ale enzimelor hepatice:

Aspartat aminotransferază (AST, GOT = glutamat oxaloacetat transaminază): 174 I.E./l
Alanin aminotransferază (ALT, GPT = glutamat piruvat transaminază): 436 I.E./l
Gamma-glutamil transferază (γ-GT): 454 I.E./l

Pacientul a primit următoarele medicamente antiepileptice:

Levetiracetam
(Keppra®) (2 x 500 mg/zi)
Etosuximidă
(Petnidan®) (2 x 250 mg/zi)
Sultiam
(Ospolot®) (2 x 100 mg/zi)

Spre deosebire de majoritatea anti-epilepticelor clasice (de exemplu acidul valproic, fenitoina), aceste medicamente antiepileptice prezintă mai puține efecte secundare hepatice. De asemenea, nu există o combinație specifică bogată în interacțiuni. În detaliu, a fost publicat un raport de caz pentru Sultiam [2] în care este raportată o creștere progresivă a activității enzimelor hepatice serice. Pentru etosuximidă, sunt raportate creșteri „ocazionale” ale activităților serice ale enzimelor hepatice [3]. În schimb, nu se pot găsi informații despre levetiracetam [4]. Deoarece nu poate fi utilizată nicio corelație temporală între începutul terapiei și începutul efectelor secundare pentru a evalua cauzalitatea, trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor individuale și înlocuirea acestora cu alte medicamente antiepileptice. Ordinea retragerii (sultiam, etosuximidă, apoi levetiracetam) se poate baza pe frecvența publicată pentru apariția bolilor hepatice induse de medicamente și trebuie menținută până la îmbunătățirea dorită sau normalizarea activității enzimei hepatice serice.

Clasificarea leziunilor hepatice

Există o varietate de medicamente diferite care pot provoca leziuni hepatice potențial fatale (vezi caseta).

Afecțiunile hepatice cauzate de medicamente pot fi clasificate după cum urmează:

Forma obligatorie

Afectarea hepatică obligatorie indusă de medicament apare în caz de supradozaj (toxic în sens restrâns) și este clar previzibilă. Gravitatea daunelor este dependentă de doză. Exemple sunt halotanul, mercaptopurina sau paracetamolul [3].

Formular opțional

Lezarea hepatică facultativă nu poate fi prevăzută cu dozarea normală a medicamentului.

În cazul de față, datorită puținelor rapoarte privind efectele secundare hepatice ale diferitelor medicamente antiepileptice, se poate presupune afectarea hepatică facultativă.

Factorii de risc pentru afectarea hepatică toxică sunt împărțiți în factori influențabili și factori genetici (Tab. 1).

clinică

Simptomele clinice ale afectării hepatice legate de medicamente includ pierderea poftei de mâncare, pierderea în greutate, greață, prurit și erupții cutanate. Simptomele vizibile sunt icterul și decolorarea scaunului și culoarea întunecată a urinei. Diagnosticul bolilor hepatice toxice pentru medicamente poate fi presupus pe baza istoricului medicamentului, a simptomelor clinice și a rezultatelor de laborator. Diagnosticul suspect de afectare hepatică legată de droguri este posibil numai după ce au fost excluse alte boli ale ficatului și ale tractului biliar. O biopsie poate ajuta diagnosticul diferențial. Diagnosticul de afectare hepatică legată de medicament este adesea întârziat din cauza tabloului clinic necaracteristic.

terapie

Tratamentul toxicității hepatice induse de medicament necesită întreruperea imediată a medicamentului suspectat, indiferent dacă acesta este forma obligatorie sau facultativă a afectării ficatului. Terapia medicamentoasă specifică nu a fost confirmată pentru boala hepatică legată de medicamentul facultativ. Cu toate acestea, un tratament cu glucocorticoizi a fost deja utilizat cu succes în cazuri individuale, în special la pacienții cu o reacție alergică sau de altă natură indusă imunologic. În cazul unui supradozaj cu paracetamol, care este considerat a face parte din afectarea hepatică obligatorie legată de medicamente, pe lângă eliminarea toxinei primare, trebuie adăugată administrarea intravenoasă, cu doze mari de acetilcisteină, pentru a elimina metaboliții toxici. Transplantul hepatic este tratamentul la alegere în cazul unei evoluții fulminante cu insuficiență hepatică acută.

Prognosticul leziunilor hepatice legate de medicament este semnificativ îmbunătățit prin detectarea precoce și întreruperea rapidă a medicației.

rezumat

O mare varietate de medicamente poate provoca o reacție hepatică și poate fi cauza afectării ficatului până la insuficiența hepatică acută care pune viața în pericol. Este important ca medicul să ia în considerare leziunile hepatice potențial toxice cauzate de medicamente și să ia în considerare factorii de risc la tratarea medicamentelor.

literatură

1. Toaletă Maddrey. Hepatotoxicitate indusă de droguri 2005. J Clin Gastroenterol 2005; 39: S83-9.

2. Brockmann K, Hanefeld F. Creșterea progresivă a enzimelor hepatice la un copil tratat cu sultiame. Neuropediatrie 2001; 32: 165-6.

3. Müller-Oerlinghausen B, Lasek R, Düppenbecker H, Munter KH (eds.). Manual de reacții adverse la droguri, Urban & Fischer. Munchen, Jena 1999.

4. Teschke R. Afectarea ficatului cauzată de droguri. Dtsch Med Wochenschr 2002; 127: 1953-7.

Medicamentele pot provoca leziuni hepatice?

Da, un număr mare de medicamente poate provoca leziuni hepatice (Tab. 1). Trebuie făcută o distincție între afectarea hepatică obligatorie (după supradozaj, previzibilă, dependentă de doză) și afectarea hepatică facultativă (doză normală, imprevizibilă).

Cum pot fi reduse leziunile hepatice induse de medicamente?

Medicul curant ar trebui să fie conștient de medicamentele care pot fi toxice pentru ficat și de factorii de risc pentru afectarea hepatică toxică și ar trebui să le ia în considerare la prescrierea medicamentelor.

Prof. Dr. med. Gerd Luippold, Facultatea de Medicină, Universitatea din Tübingen,
E-mail: [email protected]
Priv.-Doz. Dr. Klaus Mörike, Institutul de Farmacologie și Toxicologie, Departamentul de Farmacologie Clinică, Spitalul Universitar Tübingen, Otfried-Müller-Str. 45, 72076 Tübingen,
E-mail: [email protected]

Medicamente cu toxicitate hepatică potențial fatală

Alopurinol, amiodarona, carbimazole, clorpromazina, clozapina, dantrolen, desipramina, disulfiram, eritromicină, imipramina, indometacin, izoniazida, mercaptopurina, α-metildopa, minociclina, ofloxamidacin, propasrazine, acid pyroxamic, tetraciclină, tiaprozine, tetraciclină, acid tiaprozinic, pyroxamine, paracetamol, valcalthiocin, propasyl, tiopropyl, acid tiaprozine, paracetamol

Tabelul 1. Factori de risc pentru afectarea hepatică toxică