Moartea neuronală în modele experimentale ale medicinescențelor bolii Parkinson
Nathalie Lambeng 1 *, Raphaël Hourez 2, 3, Sakina Torch 4, Jean-Marc Verna 4 și David Blum 2 **
1 CEA-Grenoble, TDC/DBMS, 17, rue des Martyrs, 38054 Grenoble Cedex 9, Franța
2 Laborator de neurofiziologie, Departamentul de Neuroștiințe, ULB-Erasme, 808, ruta de Lennik, CP601, 1070 Bruxelles, Belgia
3 Departamentul de Neurologie, Hôpital Erasme, 808, ruta de Lennik, 1070 Bruxelles, Belgia
4 Joint Inserm/UJF E0108 Unit, Neurodegeneration and plasticity, CHU Michallon, Pavillon de Neurologie, BP217, 38043 Grenoble Cedex 9, Franța
Caracterizarea mecanismelor moleculare implicate în moartea neuronală care apare în boala Parkinson idiopatică este esențială pentru dezvoltarea tratamentelor capabile să oprească progresia acestei boli. Aceste mecanisme au fost în esență descifrate datorită a două modele experimentale care utilizează agenți neurotoxici capabili să reproducă anatomo-patologic (degenerarea neuronilor dopaminergici din substanța neagră) și biochimic (stresul oxidativ și inhibarea mitocondrială) a bolii Parkinson idiopatice. Moartea celulară indusă în aceste modele este de tip apoptotic. Faza finală a acestui proces implică activarea caspazei efectoare de tip 3. Fazele anterioare par a fi reglementate de proteina p53 și proteinele pro- și anti-apoptotice din familia Bcl-2, dar și modulate de factorul transcripțional NFκB și MAP kinaze. Toți acești pași constituie tot atâtea potențiale ținte terapeutice.
O mai bună cunoaștere a căilor moleculare implicate în moartea celulelor neuronale care apare în boala Parkinson este esențială pentru a obține o terapie capabilă să blocheze procesul degenerativ. Aceste căi au fost parțial elucidate folosind modele experimentale create fie de 6-hidroxidopamină (6-OHDA), fie de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină (MPTP), care sunt capabile să mimeze histologic a neuronilor nigral dopaminergici) și biochimice (stresul oxidativ și inhibarea mitocondrială) caracteristicile bolii Parkinson. Se consideră că moartea celulară indusă de aceste neurotoxine este apoptotică. În stadiul final, acest proces depinde de caspaza-3 activată. În stadiile anterioare, în aceste modele, moartea celulară este reglementată de proteinele familiei p53 și Bcl-2, dar și de factorul transcripțional NF-κB și MAP-kinaze. Modularea unor astfel de procese de reglare poate avea beneficii terapeutice potențiale pentru boala Parkinson.
Boala Parkinson idiopatică este o boală neurodegenerativă care, având în vedere îmbătrânirea populației, reprezintă o problemă în creștere a sănătății publice. Etiologia sa rămâne necunoscută până în prezent și este un subiect de controversă (factori toxici endogeni sau exogeni, factori genetici, îmbătrânire). Diagnosticul clinic se bazează pe identificarea a trei simptome motorii cardinale: rigiditate, tremor și bradikinezie (o tulburare motorie manifestată prin mișcări încetinite și pierderea mișcărilor fine).
Din punct de vedere anatomo-patologic, boala Parkinson este definită de: (1) pierderea neuronilor dopaminergici în substanța neagră; și (2) prezența a cel puțin unui corp Lewy, o incluziune introzonală eozinofilă, la substanța neagră și/sau locus coeruleus [1, 2]. În ciuda unui număr considerabil de studii clinice și experimentale, tratamentele pentru această boală, farmacologice (în principal L-Dopa) sau chirurgicale (de exemplu, stimularea nucleului subtalamic) nu funcționează, până nu se dovedește contrariul, doar asupra simptomelor și nu asupra evoluția procesului degenerativ. Acest lucru se datorează în principal ignoranței noastre pe scară largă a mecanismelor intime ale morții celulare implicate în pierderea neuronală asociată cu boala Parkinson și despre care o mai bună înțelegere ar trebui să ducă la descoperirea tratamentelor farmacologice sau neuroprotectoare genetice (→).
(→) m/s 1997, nr. 4, p. 617
Baza biochimică a neurotoxicității induse de 6-OHDA
Baza biochimică a neurotoxicității induse de MPTP
MPTP este o neurotoxină sintetică capabilă să inducă degenerescența nigrală la mai multe specii de animale. Descoperirea sa datează de la începutul anilor 1980, după apariția sindroamelor parkinsoniene ireversibile la tinerii dependenți de droguri americani. Ingeraseră un derivat sintetic al fentanilului, conținând aproximativ 3% MPTP [14]. Analiză post mortem creierul acestor pacienți a confirmat leziunea substanței negre, dezvăluind valoarea experimentală a MPTP. Trebuie remarcat faptul că, spre deosebire de 6-OHDA, producția acestei neurotoxine nu este endogenă chiar dacă anumite ipoteze etiologice sugerează implicarea compușilor apropiați chimic sau funcțional de MPTP (izochinoline, rotenonă) în declanșarea bolii Parkinson umane.
Este important de remarcat faptul că studiile biochimice și histopatologice dedicate mecanismelor toxice ale 6-OHDA și MPTP au vizat în principal stabilirea asemănărilor și a diferențelor lor cu patologia umană. (Tabelul I). Nu este cazul studiului mecanismelor celulare intime. Într-adevăr, modificările moleculare care duc la moartea neuronilor dopaminergici sunt foarte puțin cunoscute la om. Au fost descrise doar câteva dovezi (pentru a vedea mai departe) (Tabelul II). O descriere dinamică a acestor fenomene a necesitat utilizarea acestor modele, ceea ce a permis ambele in vitro aceain vivo, identificarea factorilor potențial importanți pentru degenerarea nigrală umană (Tabelul II). Modelele permit astfel o abordare prospectivă a fenomenelor moleculare.