NOU PRINCIPIU DE LUCRU ÎN DIABETUL DE TIP 2 EXENATIDĂ INCRETINMIMETICĂ (BYETTA) - telegrama medicamentelor
Aproape în același timp, două noi medicamente antidiabetice, exenatida (BYETTA) și sitagliptin (JANUVIA), care diferă în modul lor de acțiune de toate cele anterioare, intră pe piață. Acestea sunt similare numai în măsura în care ambii atacă sistemul așa-numitelor incretine. Incretinele precum peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) sunt hormoni care sunt eliberați în tractul gastro-intestinal ca răspuns la aportul de alimente și stimulează secreția de insulină. Exenatida mimică a incretinei este o proteină sintetică formată din 39 de aminoacizi care trebuie injectată subcutanat. Peptida este aprobată doar ca aditiv la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, la care nu se poate obține un control adecvat al zahărului din sânge sub doza maximă tolerabilă de metformină (GLUCOPHAGE etc.) și/sau o sulfoniluree.1 Sitagliptin, pe de altă parte, inhibă dipeptidil peptidaza IV, o enzimă care descompune rapid incretinele precum GLP-1 în produse inactive. Sitagliptin, care poate fi utilizat oral și este oferit ca aditiv la metformină sau glitazon,2 vom discuta în numărul următor.
CARACTERISTICI: Secvența de aminoacizi a exenatidei este parțial identică cu cea a GLP-1 uman. Agentul activează receptorul GLP-1 uman, care crește sinteza și secreția de insulină într-un mod dependent de glucoză. Exenatida suprimă, de asemenea, secreția crescută de glucagon în diabetul de tip 2 și, prin urmare, este posibil să reducă eliberarea glucozei din ficat. Cu toate acestea, nu se intenționează să interfereze cu efectele normale ale glucagonului și ale altor răspunsuri hormonale contrareglatoare la hipoglicemie. De asemenea, întârzie golirea gastrică și este destinat, printre altele, la reduce consumul de alimente prin sațietate crescută.1.3 Exenatida nu a fost testată în bolile gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareza diabetică și nu trebuie utilizată aici. Este contraindicat pentru diabetul de tip 1 și diabetul de tip 2 care necesită insulină.1
Se presupune că Exenatida in fata mesele de dimineață și seara se injectează subcutanat. Nivelurile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ două ore după injectare. Agentul este excretat în principal pe cale renală cu un timp de înjumătățire mediu de aproximativ două ore.1.4 După Exenatida nu trebuie utilizată împreună cu o masă.1
Golirea gastrică întârziată cu exenatidă poate reduce rata și rata absorbției medicamentului. Biodisponibilitatea paracetamolului testat în mod exemplar (BENURON etc.) scade atunci când acesta in acelasi timp cu sau până la patru ore după, totuși nu dacă este o oră in fata Se efectuează injecția cu Exenatide. Recomandările informațiilor tehnice pentru tratarea acestei potențiale interacțiuni sunt în mare parte imprecise. Unul dintre puținele detalii specifice este că preparatele enterice, de ex. de inhibitori ai pompei de protoni și medicamente, ale căror beneficii depind în mod deosebit de concentrațiile minime, cum ar fi contraceptivele hormonale sau antibioticele, trebuie luate cu cel puțin o oră înainte de injectarea medicamentului antidiabetic și preparatele enterice cel puțin patru ore după aceea.1 După lansarea pe piață, combinația cu warfarină (COUMADIN și altele) a înregistrat o creștere a INR *, adică o creștere a eficacității, în unele cazuri cu sângerare.5 Timpul de tromboplastină trebuie monitorizat îndeaproape la pacienții anticoagulați la începutul tratamentului cu exenatidă și când doza este crescută.1
INR = Raport internațional normalizat (cf. a-t 1993; nr. 7: 70)
EFICACITATE CLINICĂ: Un total de 1.446 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, în vârstă de 55 de ani în medie, al căror HbA1c, în ciuda tratamentului cu metformină (cel puțin 1500 mg pe zi), au participat la cele trei studii de fază III controlate cu placebo.,Al 6-lea Sulfoniluree (de exemplu, cel puțin 6 mg glibenclamidă micronizată [EUGLUCON N etc.] pe zi), 7 sau o combinație a ambelorA 8-a cel puțin 7,1%6.7 sau 7,5%A 8-a este (în medie 8,4%).3 Sunt excluși pacienții cu HbA1c peste 11%, „comorbidități semnificative clinic” sau utilizarea altor agenți antidiabetici.6-8 Participanții la studiu au avut un indice de masă corporală cuprins între 27 și 45, în medie 34. Durata medie a diabetului este de 7,5 ani.3
Pacienții injectează (după o fază de titrare numai cu doza mai mică) de două ori pe zi 5 µg sau 10 µg de exenatidă sau placebo în plus față de administrarea antidiabeticelor orale anterioare. Rata abandonului este mare și cu placebo cu 21% până la 40% mai mare decât cu verum cu 16% până la 30%.6-8 În special în grupul placebo, acest lucru se datorează probabil parțial cerințelor de încetare din protocol atunci când apar niveluri semnificative de zahăr din sânge, cum ar fi HbA1c de cel puțin 11,5%. Cu toate acestea, întreruperea din cauza efectelor adverse este mai frecventă cu verum decât cu medicamente simulate (4% până la 10% vs. 1% până la 5%).6-8
Cele două doze de exenatidă scad semnificativ HbA1c în toate cele trei studii pe parcursul a șapte luni comparativ cu placebo: de două ori pe zi 5 µg în medie cu 0,46% până la 0,78%, de două ori pe zi 10 µg cu 0,86% 1,0%.3 Greutatea corporală scade cu verum în toate cele trei studii, dar nu întotdeauna semnificativ cu doza mai mică: O evaluare combinată după șapte luni are ca rezultat o reducere medie de 1,4 kg sub 0,5 µg de două ori pe zi și 1,9 kg sub două ori pe zi 10 µg zilnic și cu 0,7 kg cu placebo.3
Nu găsim nicio comparație cu insulina umană (HUMINSULIN etc.). În două studii deschise pe parcursul a 26 și 52 de săptămâni, 10 µg de exenatidă de două ori pe zi trebuie adăugate la insulina glargină (LANTUS) injectată noaptea și insulina aspart bifazică injectată de două ori pe zi (30% cu eliberare rapidă, 70% ca insulină protaminică; NOVOMIX 30) - fiecare ca aditiv la metformină și sulfoniluree - să fie echivalent în ceea ce privește scăderea HbA1c. În ambele studii, greutatea corporală medie a scăzut în grupurile de exenatide, în timp ce a crescut în analogii insulinei, astfel încât la final diferențele au fost în medie de 4,1 kg și respectiv 5,5 kg. Rata de întrerupere a tratamentului cu exenatidă este, totuși, în ambele studii de 19% și 22% față de 10% și 11%, de aproximativ două ori mai mare decât în cazul insulinelor artificiale, în principal din cauza intoleranței.9.10
Vino când combinați Exenatide cu Metformin Hipoglicemie Conform cunoștințelor actuale, nu mai frecvent înainte decât cu metformina în monoterapie (aproximativ 5% în fiecare caz într-o comparație controlată cu placebo de șapte luni). Cu toate acestea, atunci când este combinată cu o sulfoniluree, hipoglicemia crește în funcție de doză: de la 3% cu placebo la 14% și 36% cu 5 µg sau 10 µg de două ori pe zi.5-7 Scăderea dozei de sulfoniluree la începutul tratamentului combinat reduce riscul, dar rămâne mai mare decât la placebo.3.8 Nu există nicio diferență în rata hipoglicemiei între exenatidă și analogii insulinei adăugați la metformină plus sulfoniluree (54% față de 56%).4.9.10
Anticorpi împotriva exenatidei se dezvoltă la 44% dintre utilizatori în studiile de fază III controlate cu placebo, cu titruri scăzute la 38% și titruri ridicate la 6%. Exenatida nu mai este eficientă la jumătate dintre pacienții cu titruri mari.1.4
În studiile controlate cu placebo, s-a observat o rată ușor mai mare de complicații coronariene grave (0,57% față de 0,10%) și tumori maligne (1,14% față de 0,41%) la Exenatide. O relație de cauzalitate între cancer și agent este considerată puțin probabilă. Pe lângă complicațiile cardiovasculare, deshidratarea și insuficiența renală, pancreatita, interacțiunea cu warfarina și posibila legătură între formarea de anticorpi și reacțiile imunogene, acest subiect este una dintre problemele deschise de siguranță pentru care a fost convenită o clarificare suplimentară cu Agenția Europeană pentru Medicamente, inclusiv prin monitorizarea țintită după lansarea pe piață.Al 4-lea
CHELTUIELI: Exenatida crește prețul terapiei diabetului de tip 2 cu 125 EUR pe lună pentru 20 µg pe zi comparativ cu insulina umană mixtă (30/70; HUMINSULIN PROFIL III, 26 EUR pe lună pentru 25 UI zilnic) la aproape cinci ori mai mult.
Noul incretin mimetic (exenatidă (BYETTA), care trebuie injectat subcutanat ca insulina, scade moderat HbA1c cu până la 1%, care este aprobat ca aditiv la medicamentele antidiabetice orale pentru diabetul de tip 2.
Atunci când este combinată cu metformină (GLUCOPHAGE etc.), hipoglicemia nu pare să crească, dar pare să crească semnificativ atunci când este combinată cu un antidiabetic sulfonilureic.
Exenatida este slab tolerată. Fiecare secundă se plânge de greață, fiecare a cincea vărsătură și fiecare a opta diaree când se utilizează. A fost descrisă deshidratarea cauzată de greață, vărsături și diaree, uneori cu insuficiență renală acută.
Anticorpii împotriva exenatidei se dezvoltă la 44% dintre pacienți, ceea ce la unii dintre cei cu titruri ridicate face medicamentul mai puțin eficient.
Avantajele și securitatea pe termen lung sunt deschise. Scăderea în greutate observată cu exenatidă este în general de dorit. Dar se datorează parțial greaței cauzate de remediu. De asemenea, trebuie evaluat în contextul general al efectelor clinice ale utilizării, care nu sunt cunoscute din cauza lipsei de studii controlate pe termen lung cu obiective clinice.
Cu starea actuală a cunoștințelor, nu vedem nicio indicație pentru produsul scump.