Peptide, diverse molecule ale vieții
Navigare principală
Peptidele se află în toate organismele, oriunde există celule. Gama funcțiilor lor fiziologice este considerabilă. Peptidele active biologic apar, de exemplu, ca hormoni, neurotransmițători sau factori de creștere, dar și ca toxine și antibiotice. Acestea sunt în mod corespunzător interesante ca ingrediente active; sunt utilizate, printre altele, pentru tratarea bolilor autoimune și a cancerului. În ciuda unor dificultăți, peptidele au primit o atenție sporită în ultimii ani și există o căutare intensivă pentru noi peptide naturale și sintetice.
Peptidele sunt molecule formate din aminoacizi, dar sunt mai mici decât proteinele. Din 50 de aminoacizi (în unele surse și din 100 de aminoacizi) se vorbește despre proteine. Aminoacizii sunt legați între ei prin legături peptidice relativ rigide și nerotabile. Acestea apar atunci când gruparea carboxil (-COOH) a unui aminoacid este legată de gruparea amino (-NH2) a următorului aminoacid cu eliminarea apei. Pe lângă legăturile peptidice, există legături disulfidice în și între lanțurile peptidice, legăturile ester și tioester. În primul rând, peptidele sunt lanțuri de aminoacizi, spune chimistul Ulm Tanja Weil. Dar există și peptide ramificate și circulare.
Peptidele sunt sintetizate în mai multe moduri
Peptidele naturale pot fi formate din aminoacizi proteinogeni și non-proteinogeni. Pentru a îmblânzi enorma lor diversitate, acestea sunt sortate în funcție de locul în care au fost făcute. Eucariotele sintetizează peptidele pe calea ribozomală din cei 20 de aminoacizi proteinogeni. Se produc proteine, care sunt apoi împărțite în peptide. Adesea, peptidele ribozomale trec prin „surorile lor mari”, proteinele, modificările post-translaționale (inclusiv fosforilarea, glicozilarea, sulfarea, hidroxilarea, punțile disulfură).
Bacteriile și ciupercile au, de asemenea, opțiunea de a construi treptat peptide scurte cu ajutorul diferitelor enzime. În acest mod, pot fi încorporați și L-aminoacizi neproteinogenici și D-aminoacizi. Aceste variații sporesc stabilitatea, de exemplu. Aceste peptide sunt, prin urmare, de un interes deosebit pentru industria farmaceutică. Multe structuri de plumb sunt derivate din astfel de peptide bacteriene.
Numeroase peptide de la bacterii și ciuperci se formează printr-un complex multi-enzimatic organizat modular (peptida sintetică non-ribozomală, NRPS). Între timp (începând cu 7/2013) au fost descoperite aproape 1.200 de astfel de peptide (https://www.gesundheitsindustrie-bw.debioinfo.lifl.fr/norine) în 247 de organisme.
Extracția și izolarea obstacolului ridicat
Înainte ca peptidele să poată fi produse chimic sau recombinant, acestea trebuie extrase și izolate. Este necesară multă abilitate analitică pentru a obține toate secretele moleculei folosind spectrometria de masă, cromatografia lichidă (HPLC), spectrometria în tandem și rezonanța magnetică nucleară, înainte de a fi resintetizată. Numai utilizarea multor tehnici de analiză oferă o imagine de ansamblu. Acest lucru nu se încheie cu ceea ce chimistul Tanja Weil compară cu munca detectivului, deoarece, de exemplu, peptida reconstituită și-a pierdut activitatea biologică. Odată ce obstacolele inițiale ridicate au fost depășite, se poate încerca să recreeze peptida.
Astăzi interesul este pentru peptidele lungi
Termenul „peptidă” în sine se întoarce la chimistul german și câștigătorul Premiului Nobel (1902) Emil Fischer, care în 1901 a reușit să sintetizeze o dipeptidă pentru prima dată. Odată cu stabilirea sintezei în fază solidă, cercetarea peptidelor (R. M. Merrifield a primit Premiul Nobel pentru aceasta în 1984) a primit un impuls - s-a realizat accesul la cantități mai mari și la substanțe mai pure. Sinteza în fază solidă a fost automatizată ulterior și sintetizatoarele peptidice au fost comercializate. A existat, de asemenea, posibilitatea producerii recombinante.
Astăzi, chimia peptidelor este preocupată de producerea de peptide deosebit de lungi. Deoarece, datorită procesului, sintetizatoarele peptidice pot fi utilizate numai până la o lungime de 30 de aminoacizi, explică Tanja Weil. Sinteza peptidelor mai lungi este acum posibilă cu ajutorul așa-numitelor ligături, în care mai multe peptide scurte sunt legate pentru a forma structuri lungi.
Peptidele au fost întotdeauna atractive pentru chimiști, deoarece le oferă blocuri de construcție multifuncționale. Cele două grupuri reactive ale acestora (carboxi, amino) pot fi utilizate pentru polimerizare. Există, de asemenea, lanțuri laterale (cu excepția glicinei), care la rândul lor pot transporta și grupuri funcționale. Folosind „chimia sofisticată a grupului de protecție” (Tanja Weil), se pot produce macromolecule care sunt definite foarte precis (secvență, lungime).
Compania PEPperPRINT de la Heidelberg adoptă o abordare foarte specială a sintezei peptidice, producând tablouri de peptide imprimând peptide pe cipuri utilizând o imprimantă laser.
Peptidele ca ingrediente active
De câțiva ani, peptidele ca ingrediente active se bucură de o atenție tot mai mare. Într-adevăr, observatorii de pe piață au identificat sute de candidați la medicamente pe bază de peptide în dezvoltarea clinică și mulți alții în etapele avansate de dezvoltare preclinică în conductele farmaceutice și biotehnologice. Deoarece toate organismele formează peptide antimicrobiene, se caută intens în diferite organisme, adesea exotice - cum ar fi broaștele, păianjenii și șerpii, dar și plantele și ciupercile - pentru noi ingrediente active. Între timp, au fost descoperite și peptide cu efecte antibiotice produse de bacterii precum E. coli, așa-numitele microzine (vezi Zschüttig și colab.).
Centrul recent înființat Ulm pentru produse farmaceutice peptidice (UPEP), pe de altă parte, se concentrează pe peptidele umane. Cercetătorii de acolo caută substanțe bioactive și imunomodulatoare în peptidomul uman. Printre altele, cercetătorii UPEP au găsit deja peptide care influențează infectivitatea HIV.
Un exemplu proeminent al utilizării peptidelor în scopuri terapeutice este vaccinul pe bază de peptide împotriva cancerului de rinichi aflat în prezent în faza III de la compania de biotehnologii Tübingen de biotehnologii imatice. Dar peptidele sunt folosite și în tehnologia medicală. Se dezvoltă implanturi care sunt acoperite cu peptide antimicrobiene sau pe care se aplică peptide care cresc biocompatibilitatea implantului.
Există, de asemenea, utilizări interesante pentru peptide în afara medicinei. La Institutul pentru Biochimie Tehnică de la Universitatea din Stuttgart, se efectuează cercetări pe materiale compozite realizate din peptide și componente anorganice. Astfel de structuri de straturi sunt interesante pentru construcția componentelor electronice, de exemplu.
Literatură:
Königshoff M, Brandenburger T. Scurt manual de biochimie. Stuttgart/New York: Thieme 2012 (ediția a treia, revizuită)
Caboche S, Leclère V, Pupin M, Kucherov G, Jacques P: Diversitatea monomerilor în peptidele nonribozomale: spre predicția originii și a activității biologice. J Bacteriol 2010; 192 (19), 5143-50, doi: 10.1128/JB.00315-10
Venoms for Health, proiectul UE al 7-lea PRF (2011-2015): https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.venomics.eu
Zschüttig A, Zimmermann K., Blom J, Goesmann A, Pöhlmann Ch, Gunzer F: Identification and Characterization of Microcin S, a New Antibacterial Peptide Produced by Probiotic Escherichia coli G3/10, 30 March 2012, DOI: 10.1371/journal. pone.003335 (PLoS ONE), https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0033351
Emil Fischer - Biografic: https://www.gesundheitsindustrie-bw.dewww.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1902/fischer-bio.html
Baza de date a peptidelor antimicrobiene: https://www.gesundheitsindustrie-bw.deaps.unmc.edu/AP/main.php
Probleme de proiectare a medicamentelor
Deși peptidele au fost folosite ca ingrediente active de mulți ani, administrarea pune în continuare o problemă. Peptidele sunt descompuse rapid în tractul gastro-intestinal, deci trebuie administrate subcutanat sau intravenos. De asemenea, sunt excretați rapid prin rinichi și ficat. Prin urmare, se desfășoară cercetări intensive asupra dezvoltării de noi forme de ambalare, dar și asupra structurilor peptidice modificate care fac moleculele mai stabile, de exemplu. Deoarece peptidele pot fi produse sintetic relativ bine pe de o parte și au o influență decisivă asupra diferitelor procese din organism pe de altă parte, ele sunt foarte interesante pentru industria farmaceutică în ciuda problemelor menționate.