Statine și ficat; FMC-HGE
Introducere
Medicamentele hipolipemiante constituie o clasă de medicamente foarte importantă din punct de vedere al sănătății publice și al volumului de prescripție medicală. Ateroscleroza este una dintre principalele cauze de deces din cauza bolilor cardiovasculare în țările occidentale. În ceea ce privește reducerea riscului, o scădere de 1% a colesterolemiei duce la o reducere de 2% a morbidității bolilor coronariene [1].
Primele abordări ale tratamentului dislipidemiei s-au îndreptat către utilizarea rășinilor capabile să sechestreze lipidele dietetice, utilizarea PROBUCOL și a acidului nicotinic fie singur, fie în combinație cu alte produse. Acești agenți au acționat preferențial asupra trigliceridelor și sunt practic abandonați.
TABELUL I
STATINE PRINCIPALE
• Nu este disponibil în Franța
‡ Retras de pe piață din cauza rabdomiolizei frecvente și severe.
În 2003, zece milioane de pacienți primiseră statine în S.U.A. [9] iar această cifră a fost de peste paisprezece milioane în 2005 (14,5 milioane) (WMaddrey, conferința AASLD, Boston 2006). Cinci milioane de francezi consumă statine și această cifră crește cu 20% pe an. Statinele reprezintă primul articol din cheltuielile cu medicamentele; 54 de milioane de cutii de statine au fost rambursate în 2005.
În această actualizare, vom studia hepatotoxicitatea și severitatea statinelor. Vom răspunde la întrebarea dacă statinele pot fi utilizate la pacienții cu boli hepatice cronice, în special steatopatie metabolică, hepatită cronică virală C sau ciroză și vom răspunde la întrebarea dacă fibratele pot constitui o alternativă terapeutică.
Hepatotoxicitatea statinelor de la creșterea transaminazelor până la afectarea semnificativă clinic
Numeroase studii clinice și o experiență clinică foarte mare au arătat în mod clar că statinele utilizate în prezent au un profil de siguranță excelent [10].
Creșterea asimptomatică a transaminazelor
În timp ce afectarea hepatică semnificativă din punct de vedere clinic este foarte rară în timpul terapiei cu statine, creșterile asimptomatice ale transaminazelor sunt foarte frecvente la pacienții tratați cu statine (Tabelul II) [9, 11-13].
TABELUL II
RELAȚIA ÎNTRE DOZAREA STATINULUI ȘI INCIDENȚA (%) CREȘTERII PERSISTENTE ÎN ALAT PESTE 3N
Conform lui Chalasani [9] și Denus și colab. [11]
Pentru simvastatină, într-o serie de 2400 de pacienți urmăriți timp de cel puțin un an, 1% din această cohortă a avut o creștere documentată a transaminazelor mai mare de 3,5 N [12]. Aceste anomalii au fost observate la pacienții care au luat mai mult de 40 mg de simvastatină pe zi. O minoritate dintre acești pacienți (0,1%) a trebuit să oprească tratamentul din acest motiv. Nu a existat un episod clinic semnificativ de hepatită, iar profilul de siguranță a fost comparabil la pacienții cu vârsta peste 65 și sub 65 într-un studiu de urmărire pe termen lung [12].
În analiza cohortei scandinave a 4444 de pacienți tratați timp de mai mult de 5 ani cu 20 până la 40 mg de simvastatină, s-a demonstrat că o creștere a transaminazelor mai mare de 3N nu a fost semnificativ diferită în grupul de pacienți. Tratați cu simvastatină sau placebo . Date similare au fost obținute cu lovastatina [15], atorvastatina și pravastatina [12]. Mai rar, după inițierea terapiei cu statine, s-a observat o creștere semnificativă a transaminazelor fără dovezi ale insuficienței hepatice, de exemplu într-un studiu cu pravastatină 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat 40 mg pravastatină au avut o creștere a ALT mai mare de 5N și 0,2% mai mare decât 9N [9].
Într-o meta-analiză recentă care a implicat 49.275 de pacienți în 13 studii randomizate mari controlate cu placebo, tratamentul cu statine cu doză mică sau moderată nu a fost asociat cu o creștere semnificativă a enzimelor hepatice comparativ cu placebo (OR 1,26, 95% CI, 0,99 - 1,62) [11]. Această incidență comparabilă a enzimelor hepatice crescute la pacienții tratați cu statină și placebo a ridicat posibilitatea ca pacienții dislipidemici să aibă fluctuații ale transaminazelor, indiferent dacă primesc sau nu terapie cu statine [11, 16, 17].
O creștere de mai puțin de trei ori limita superioară a normalului în transaminaze, regresivă în ciuda continuării medicamentului, este, pe de altă parte, mult mai frecventă (Tabelul III), putând ajunge la peste 30% pentru lovastatină atunci când este asociată cu gemfibrozil [13].
TABELUL III
HEPATOTOXICITATE STATINĂ •
Trebuie remarcat, în acest studiu, că mai mult de o treime dintre pacienți nu au avut o determinare a transaminazelor înainte de începerea tratamentului cu statine.
Rezultatele acestui studiu sunt clare (Tabelul IV). Incidența anomaliilor "minime până la moderate" și "severe" ale testelor hepatice a fost de 4,7%, respectiv 0,6%, în cohorta de pacienți cărora li s-au administrat statine cu transaminaze de bază crescute. Pacienții cărora li s-au administrat statine cu transaminaze inițiale normale au avut o incidență semnificativă a creșterilor „minime până la moderate” (1,9% față de 4,7%; p = 0,02) comparativ cu grupul cu transaminaze crescute, dar fără „anomalii severe” (0,2% față de 0,6%; p = 0,2). Foarte important, nu a existat nicio diferență în incidența anomaliilor „minime până la moderate” și „severe” între pacienții cu transaminaze de bază anormale care primeau statine și pacienții cu boală hepatică cronică.