Terapia genică a medicinescențelor ereditare ale retinitei pigmentare

Jean-Baptiste Ducloyer 1, 2 *, Guylène Le Meur 1, 2, Thérèse Cronin 2, Oumeya Adjali 2 și Michel Weber 1, 2

medicinescențelor

1 Centrul Spitalului Universitar Nantes, Universitatea Nantes, secția oftalmologie, 1 loc Alexis Ricordeau, 44093 Nantes, Franța
2 Inserm UMR 1089, terapie genetică translațională pentru boli genetice, IRS 2 - Nantes Biotech, 22 boulevard Benoni Goullin, 44200 Nantes, France

Retinita pigmentară sau distrofiile ereditare ale retinei sunt boli degenerative orbitoare de origine genetică. Terapia genică este o abordare revoluționară în plină desfășurare care deschide calea pentru tratamentul bolilor care au fost incurabile până acum. O terapie genică, Luxturna®, a obținut autorizația de introducere pe piață de la FDA (Administrația pentru alimente și medicamente) la sfârșitul anului 2017 și EMA (Agenția Europeană pentru Medicamente) la sfârșitul anului 2018. Acest tratament, cu eficacitate dovedită, este destinat pacienților cu amauroză Leber congenitală sau retinopatie pigmentară legată de o mutație bi-alelică a genei RPE65, aduce mult mai multe întrebări decât răspunsuri. În această analiză, prezentăm progresele actuale, apoi provocările tehnologice, economice și etice care trebuie depășite pentru ca terapia genică să ne îmbunătățească practicile medicale.

Retinita pigmentară este distrofia retiniană moștenită cea mai frecventă orbitoare. Terapia genică este o abordare revoluționară în plină dezvoltare care deschide calea către tratamentul bolilor incurabile anterior. La sfârșitul anului 2017 și 2018, o terapie genică, Luxturna ®, a obținut o autorizație de introducere pe piață de către respectiv FDA (Food and Drug Administration) și EMA (European Medicines Agency). Acest tratament, cu eficacitate dovedită, este disponibil pacienților cu amauroză congenitală Leber și retinită pigmentară asociată cu mutații bi-alelice ale genei RPE 65. În această lucrare, prezentăm progresele actuale în terapia genică pentru retinita pigmentară și discutăm provocările tehnologice, economice și etice de depășit pentru terapia genică pentru îmbunătățirea practicilor medicale.


Articol publicat în condițiile definite de licența de atribuire Creative Commons CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), care autorizează fără restricții utilizarea, distribuirea și reproducerea pe orice suport, fie sub rezerva citării corecte din publicația originală.

Retina este țesutul senzorial neuronal care acoperă partea din spate a ochiului. Transformarea semnalului luminos într-un semnal electric este un proces complex care implică multe tipuri de celule retiniene. (Figura 1). Fotoreceptorul, activat de fluxul luminos, transmite informații vizuale către celulele bipolare, care preiau semnalul, înainte de al transmite celulelor ganglionare, ai căror axoni alcătuiesc nervul optic. Două tipuri de fotoreceptori coexistă: tijele, împrăștiate pe tot fundul ochiului, asigură o vedere periferică. Pragul lor de activare permite viziunea la lumină slabă; conurile, concentrate în macula, oferă acuitate vizuală, stereoscopie și vedere colorată. Situat între fotoreceptori și coroid, epiteliul pigmentar (PE) este un strat unicelular în contact strâns cu segmentele exterioare ale fotoreceptorilor prin intermediul microvilii lor. PE joacă un rol de barieră hemato-retiniană, nutriție și regenerare a fotoreceptorilor și în reînnoirea retinei 11-cis 1 (etapa esențială a ciclului vizual).

Structura retinei în microscopie confocală. RPE: epiteliu pigmentar; POS: segment exterior al fotoreceptorilor; PR: corpuri celulare ale fotoreceptorilor; HC: celule orizontale; TA: celule bipolare; AC: celule amacrine; GC: celule ganglionare.

Retinita pigmentara

Principiile terapiei genetice

Ochiul, un organ țintă ideal pentru terapia genică

De dimensiuni mici, ochiul poate fi tratat cu concentrații mari de vectori livrați într-un volum mic. Închis și izolat de restul corpului de bariera hemato-retiniană, ochiul este un organ imun-privilegiat, care limitează răspândirea vectorului și reacția imună pe care ar putea să o inducă. Alcătuit din celule post-mitotice (adică. nu se divizează), retina permite exprimarea pe termen lung a genei fără riscul integrării mutagene accidentale în cazul diviziunii celulare [4] (→).

(→) Vezi Sinteza lui A. Rossi și A. Salvetti, Domnișoară nr.2, februarie 2016, pagina 167

Transparența mediilor înconjurătoare face retina accesibilă pentru examinări funcționale multiple și imagini neinvazive și permite monitorizarea diseminării și activității genei transduse. Implicarea bilaterală și relativ simetrică a RP face posibilă tratarea unui singur ochi și compararea acestuia cu celălalt ochi, care servește apoi drept control. Retina este ușor accesibilă chirurgical pe calea intravitreale sau subretiniene (Figura 2). Injecția subretiniană prin vitrectomie 6 este o procedură chirurgicală riscantă. Cu toate acestea, în prezent este preferată căii intravitreale, deoarece transducția genei terapeutice este mult mai eficientă acolo [5]. Dacă poate avea loc contribuția genei terapeutice ex vivo, (celulele pacientului sunt îndepărtate, modificate in vitro, apoi reinjectat în organul țintă), strategia in vivo (injectarea genei direct în organul țintă) este preferată în oftalmologie.

Căi de injectare a vectorului: subretinian sau intravitreal.

Vectorul ideal

Pentru a ajunge la celula țintă, gena terapeutică necesită un vehicul: vectorul. Vectorii sintetici non-virali sunt ușor de produs. Pot transporta secvențe mari de ADN și prezintă un risc redus de patogenitate. Din păcate, eficacitatea lor in vivo rămâne slab [6] (→).

(→) Vezi fișa tehnică a lui H. Khabou și D. Dalkara, Domnișoară nr. 5, mai 2015, pagina 529

Interesul și limitele modelelor animale

Utilizarea modelelor animale este o condiție prealabilă, în funcție de disponibilitatea acestora. Modele animale, sălbatice sau mutate, sunt disponibile pentru multe dintre mutațiile responsabile de RP. Șobolanii și șoarecii sunt folosiți pe scară largă ca primă linie, din motive practice și financiare. Din păcate, raportul scăzut con-tijă, lipsa maculei și diferențele de transducție limitează relevanța acestor modele. Utilizarea animalelor mari, cum ar fi câinii și în special primatele neumane, este necesară pentru a confirma eficacitatea și siguranța tratamentului înainte de a lua în considerare studiile clinice la om.