Terapia rozaceei - critica farmaceutică - Infomed Online

Terapie pentru rozacee

Prezentare generală

Rozaceea, numită anterior acnee rozacee din cauza presupusei sale relații cu acneea vulgară, este o boală cronică inflamatorie a pielii a feței care tinde să reapară. La început există o înroșire trecătoare a pielii cu o senzație de căldură (bufeuri), care este adesea cauzată de emoții, băuturi calde sau alcool. Mai târziu, se dezvoltă edem persistent, telangiectazie și explozie de papule și papulopustule. În cele mai severe cazuri, se dezvoltă hiperplazie tisulară de tip granulom, pustule cu hiperkeratoză sau noduli hemoragici de tip abces (rosacea conglobata).

Un rinofim se poate dezvolta prin creșterea excesivă a țesutului conjunctiv și prin hiperplazia foliculilor sebumici din zona nasului. Unii pacienți au seboree, iar alții au descuamarea uscată a pielii. (Seboreea nu joacă un rol în patogeneza rozaceei.) La ochi, foliculii cililor pot fi, de asemenea, afectați, ceea ce duce la conjunctivită sau blefarită; Keratita și irita sunt rare. Dilatarea vasculară poate apărea și în conjunctivă.

Rosaceea este cea mai frecventă la pacienții cu vârsta cuprinsă între 30 și 50 de ani, dar boala poate apărea ocazional la adolescenți și la bătrânețe. Rinofima este observată aproape exclusiv la bărbați. Cu toate acestea, în general, femeile sunt mai predispuse să dezvolte rozacee decât bărbații. Dermatita periorală, cunoscută și sub denumirea de rozacee periorală sau dermatită în formă de roz, este inclusă în complexul de simptome rozacee din cauza tabloului histologic similar și a tranziției frecvente la rozacee.

Există multe ipoteze despre etiologia și patogeneza rozaceei, adesea bazate doar pe observații individuale. Din câte știm, se pare că rozaceea poate apărea ca un model particular de răspuns la indivizii predispuși la un număr de factori diferiți. Răspunsul vascular anormal congenital pare să ducă la hiperaemie, edem, hipertofie a țesutului conjunctiv și telangiectazie. Papulele, pustulele și uneori leziunile granulomatoase ar putea fi cauzate de un agent infecțios, de ex. B. acarieni (Demodex folliculorum) și/sau o reacție imunologică. De asemenea, sunt discutate relațiile cu tulburările gastro-intestinale, colecistopatiile cronice și hipertensiunea arterială.

Opțiuni terapeutice

Cele mai importante opțiuni pentru terapia cu rozacee sunt:
1. Evitarea factorilor declanșatori (de exemplu, băuturi calde, alcool, vasodilatatoare).
2. Tratament chirurgical: coagulare electro- sau laseră a modificărilor vasculare; Îndepărtarea straturilor hipertofice ale pielii în rinofimă.
3. Terapia medicamentoasă.

Toate medicamentele utilizate în terapia rozaceei au fost introduse pe baza experienței empirice; deci se folosește de ex. tetraciclinele din cauza asemănării rozaceei cu acneea, metronidazolul datorită îmbunătățirii observate în mod fortuit a rozaceei la un pacient tratat pentru infecție vaginală. Niciunul dintre medicamente nu funcționează pe întreaga gamă de simptome. Nu există încă nicio terapie medicamentoasă dovedită pentru telangiectazie și înroșirea feței. S-au studiat cel mai bine substanțele care acționează asupra formelor papulopustulare și a leziunilor oculare.

Datorită presupusului său efect anti-seboreic, sulful a fost adesea recomandat în concentrații de 2 până la 10% în trecut. Preparatele cu sulf sunt încă folosite aici și acolo și astăzi. Cu toate acestea, majoritatea rapoartelor privind eficiența sulfului nu îndeplinesc criteriile de evaluare de astăzi.

Antibiotice

Diferite medicamente antimicrobiene - eritromicină, clindamicină, ampicilină, tetracicline și metronidazol - au arătat efecte asupra rozaceei papulopustulare. Aceste medicamente au fost utilizate atât sistemic (oral), cât și local. Doar tetraciclinele și metronidazolul sunt utilizate la scară mai mare și au fost investigate în diferite studii controlate.

Nu se cunoaște motivul pentru care tetraciclinele sunt eficiente. Se crede că efectul antibacterian nu are o importanță crucială. Se discută despre influența binecunoscutului efect antiinflamator, care se presupune că se bazează pe inhibarea activității neutrofilelor și a reacțiilor imune mediate de celule sau suprimarea factorilor inflamatori microbieni.

Diverse studii documentează efectele tetraciclinei (Achromycin®) și oxitetraciclinei (Terramycin®) asupra formei papulopustulare a rozaceei și a inflamației ochilor. Într-un studiu dublu-orb, 20 de pacienți cu rozacee papulopustulară au primit 750 mg zilnic timp de o săptămână, urmat de 500 mg tetraciclină zilnic timp de cinci săptămâni. În schimb, 19 pacienți au primit un singur placebo. După șase săptămâni de tratament, s-a constatat că numărul de papule și pustule din grupul tratat activ s-a redus cu 81%, în grupul placebo cu doar 12%. La 17 din 20 de pacienți tratați cu tetraciclină, leziunile au scăzut cu mai mult de jumătate, comparativ cu doar 4 din 19 din grupul placebo. Eritemul nu s-a îmbunătățit. (1) În alte studii (2,3), după două luni de tratament cu tetraciclină sau oxitetraciclină la o doză de 500 mg/zi, intensitatea eritemului a scăzut, de asemenea. .

Rata recidivelor este relativ ridicată. Din 68 de pacienți care au fost tratați cu succes cu tetraciclină timp de 6 luni, 25% au recidivat în decurs de o lună de la sfârșitul terapiei; patru ani mai târziu, 69% au avut nevoie din nou de tratament. (4) Chiar și după două luni de tratament cu oxitetraciclină, leziunile au reapărut la 87% dintre pacienți în decurs de 6 luni. (5)

Datorită tratamentului cu succes al bolilor de rozacee ale pielii, s-au încercat și tratarea afecțiunilor oculare cu tetracicline. Într-un studiu dublu-orb, un total de 35 de pacienți au primit oxitetraciclină (500 mg/zi) sau placebo timp de șase săptămâni. La 11 din 17 pacienți tratați activ, dar numai la 5 din 18 pacienți din grupul placebo, simptomele conjunctivitei, blefaritei și cheratitei s-au îmbunătățit semnificativ după acest timp. Pe de altă parte, neovascularizarea conjunctivei și cicatricile vindecate nu au răspuns. Recidivele au fost frecvente, uneori imediat după terminarea terapiei. (6)

Alte tetracicline, cum ar fi minociclina (Minocin®) sau doxiciclina (Vibramycin® etc.), pot fi de asemenea de așteptat să aibă un efect pe baza unor rapoarte. Cu toate acestea, nu există studii controlate în acest sens.

Tetraciclinele nu sunt documentate ca agenți terapeutici topici în rozacee.

Efectele nedorite ale tetraciclinelor afectează în principal tractul gastro-intestinal cu simptome precum greață, vărsături și diaree ușoară. Sunt posibile reacții fototoxice ale pielii și ale unghiilor, reacțiile alergice sunt foarte rare. Suprainfecția cu microorganisme rezistente la tetraciclină poate duce uneori la vaginită. Alte complicații, de ex. colita pseudomembranoasă este foarte rară la persoanele sănătoase. Tetraciclinele sunt contraindicate în insuficiența renală, la copiii cu vârsta sub opt ani și la femeile însărcinate și care alăptează. Cu toate acestea, în general, terapia cu tetraciclină în doze mici (500 mg/zi) este considerată a fi bine tolerată. Într-un studiu retrospectiv pe 325 de pacienți cu acnee care au luat tetraciclină timp de cel puțin trei ani, singura constatare de laborator de încredere a constatat creșterea nivelului de bilirubină la 2,5% dintre pacienți. (7)

Mecanismul de acțiune al metronidazolului este necunoscut. Se poate presupune un efect antiinflamator deoarece metronidazolul inhibă aceleași procese inflamatorii și imunologice ca și tetraciclinele. Un efect antibacterian asupra microflorei pielii pacienților cu rozacee nu a putut fi dovedit. Nu este încă clar dacă metronidazolul poate ucide acarienii Demodex.

Eficacitatea metronidazolului administrat oral (Flagyl®) pe papule, pustule și eritem a fost investigată în mai multe studii deschise. La o doză medie de 500 mg pe zi, papulele și pustulele au fost reduse semnificativ la 75 până la 90% dintre pacienți după una până la două luni; eritemul a dispărut, dar nu a dispărut în totalitate. Într-un studiu dublu-orb, metronidazolul (400 mg/zi) sa dovedit a fi la fel de eficient ca oxitetraciclina (500 mg/zi). (8)

Efectele nedorite observate în aceste studii au constat în afecțiuni gastro-intestinale ușoare, cum ar fi greață și vărsături, cefalee și reacții antabuz după consumul de alcool. Terapia orală cu metronidazol nu a prins, deoarece există indicații ale unor efecte secundare mai grave, cum ar fi leucopenia și neuropatiile sensibile periferice. De asemenea, se tem că medicamentul ar putea fi mutagen, cancerigen și teratogen. Experimentele pe animale au arătat efecte mutagene și cancerigene la bacterii, șoareci și șobolani. La om, după aplicarea orală sau vaginală a metronidazolului, nu s-a putut găsi o acumulare de tumori sau malformații fetale și nici nu ar putea fi excluse cu siguranță completă (9).

Ornidazolul (Tiberal®) a fost, de asemenea, utilizat pe cale orală în loc de metronidazol; cu toate acestea, nu există studii corespunzătoare.

Ca alternativă, metronidazolocalul este utilizat de câțiva ani. Preparatul corespunzător se numește Rosalox® în Elveția. Diverse studii dublu-orb confirmă efectul terapiei topice cu metronidazol atât în comparație cu placebo, cât și în comparație cu tetracicline administrate oral.

Timp de nouă săptămâni, 47 de pacienți cu rozacee moderată până la severă într-un studiu dublu-orb au aplicat 0,75% gel metronidazol de două ori pe zi pe o parte a feței și gel placebo pe cealaltă jumătate a feței. Numărul de papule și pustule a scăzut cu 36% după trei săptămâni și cu 65% după nouă săptămâni sub acțiunea medicamentului. Intensitatea eritemului a scăzut considerabil, dar înroșirea nu a dispărut complet. Pe partea tratată cu placebo, însă, leziunile au crescut cu 6% după trei săptămâni și au fost reduse cu 15% după 9 săptămâni. (11) Într-un studiu comparativ cu 76 de pacienți, tetraciclină administrată oral (500 mg/zi) a funcționat oarecum mai repede decât un unguent cu metronidazol într-o concentrație de 1%. La ambele grupuri, rozaceea sa îmbunătățit după opt săptămâni în ceea ce privește eritemul, papulele și pustulele la 90% dintre pacienți. (12) Remisiunea după finalizarea tratamentului local cu metronidazol durează aproximativ atât de mult cât după terapia cu tetraciclină orală. (5)

Probabilitatea de efecte adverse, cum ar fi cele care apar după terapia cu metronidazol pe cale orală, pare să fie mai mică în cazul aplicării topice. În studiile de absorbție, după aplicare locală, cel mult urme de metronidazol sau unii dintre metaboliții săi au fost găsite în plasmă; cele mai mari concentrații au fost de 100 de ori mai mici decât după terapia orală cu metronidazol. (10) Este posibil ca numai anumiți metaboliți ai metronidazolului care se formează în organism în prezența microorganismelor anaerobe să fie cancerigeni. Un studiu a arătat că astfel de bacterii colonizează intestinele, dar nu și pielea, chiar și la pacienții cu rozacee. (13) Efectele nedorite observate până acum au constat în iritarea ușoară a pielii și deshidratarea pielii. Au apărut în mod egal în grupurile de tratament și în grupurile placebo. Valorile renale și hepatice de laborator au rămas neschimbate.

Deși aparent nu sunt disponibile studii controlate, alte antibiotice aplicate local (cum ar fi acneea vulgară) sunt, de asemenea, considerate eficiente. Mulți dermatologi folosesc eritromicina în concentrații de 0,5 până la 2% ca agent extern pentru formele ușoare de rozacee. Se spune că eritromicina este mai bine tolerată de piele decât metronidazolul.

Isotretinoin

Cu izotretinoina (Roaccutan®), derivatul acid al vitaminei A utilizat în formele severe de acnee vulgară, s-au obținut succese în rosacea papulopustulosa, rosacea conglobata și rinofimă rezistentă la tratament. Eficacitatea izotretinoinei se bazează probabil, printre alte mecanisme necunoscute, pe reducerea dimensiunii sebum acini și pe efectul antiinflamator pronunțat.

În diferite studii necontrolate mai mici, s-au găsit rezultate bune: de exemplu, din 13 pacienți care au fost tratați cu izotretinoină în doză de 0,5 până la 1,0 mg/kg/zi timp de 28 de săptămâni, 12 au răspuns bine la terapie. După două-trei săptămâni de tratament, eflorescențele inflamatorii scăzuseră cu 50%, după 12 săptămâni cu 90%. Orice seboree a dispărut în timpul tratamentului. Edemul și eritemul s-au retras încet. La cei trei pacienți cu rinofim, dimensiunea foliculilor de sebum a scăzut și edemul a dispărut; porțiunea de țesut conjunctiv al rinofimului nu a fost afectată. (14) Cu toate acestea, după cum confirmă alte studii, forma originală a nasului poate fi restaurată numai printr-o combinație cu îndepărtarea chirurgicală. (15) Efectul izotretinoinei persistă mult timp după terminarea tratamentului. Într-un control de urmărire efectuat în urma unui studiu multicentric german, doar patru din cei 47 de pacienți au suferit o recidivă care necesită tratament după un an. (16) Nu se știe cum isotretinoina afectează inflamația ochilor. Cu toate acestea, se știe că izotretinoina în sine poate provoca blefaroconjunctivită.

Dintre efectele nedorite, cele mai importante sunt efectele teratogene și deshidratarea pielii și a mucoaselor (cu cheilită, rhagade și conjunctivită). Alte efecte retinoide cunoscute sunt vulnerabilitatea pielii după perioade lungi de terapie, dureri musculare și articulare, afecțiuni gastro-intestinale, modificări ale numărului de sânge și o creștere a valorilor lipidelor din sânge. Se recomandă prudență în cazul afectării funcției hepatice. Deși izotretinoina provoacă o îmbunătățire durabilă a formelor severe de rozacee, utilizarea sa este asociată cu diverse probleme. Prin urmare, tratamentul cu izotretinoină este efectuat în mod avantajos în colaborare cu un dermatolog care are experiență cu acest medicament.

Steroizi

Steroizii aplicați local nu sunt în general indicați în rozacee. După utilizarea pe termen scurt, se poate aștepta o scădere a inflamației și o îmbunătățire clinică asociată. Totuși, la față, tratamentul local pe termen lung cu corticosteroizi duce la telangiectazie pronunțată și la focare papulopustulare (rozacee cu steroizi), în special după întreruperea steroidului, pe lângă atrofia cunoscută a pielii cu steroizi. Chiar și cu rozacee, întreruperea unui steroid aplicat local duce întotdeauna la o agravare bruscă a tabloului clinic. Prin urmare, a fost recomandată retragerea corticosteroizilor cu administrarea simultană de tetraciclină. (17) Steroizii trebuie utilizați doar pentru o perioadă scurtă de timp, cel mult pentru a atenua simptomele enervante ale pielii sau ochilor până când un alt medicament intră în vigoare. (18)

Medicamentele în stadiul experimental

Endorfinele par a fi proprii mediatori ai corpului în declanșarea flush-ului. Ca rezultat, ar trebui să existe o modalitate de a suprima flush-ul cu antagoniști de opiacee. De fapt, s-a constatat că naloxona (Narcan®) poate inhiba înroșirea indusă de alcool la pacienții cu rozacee. (18) Clonidina (Catapresan®) în doza mică de 25 până la 75 mg/zi a împiedicat frecvența și intensitatea înroșirii feței. (18) Eficacitatea împotriva îmbătrânirii este încă prea puțin documentat pentru ca aceste medicamente să poată fi utilizate în practică.

Deoarece leziunile inflamatorii ale rozaceei sunt adesea colonizate de acarieni (Demodex folliculorum), s-a încercat tratamentul local cu hexaclorociclohexan (Jacutin®) (eficient împotriva diferiților paraziți ai pielii) în concentrație de 0,25%. O apariție inițială puternică a leziunilor și o senzație de arsură violentă s-au calmat în a doua săptămână de terapie. După 4 până la 6 săptămâni papulele și pustulele se vindecaseră, iar eritemul slăbise. În același timp, acarienii au dispărut din foliculi. (19) Crotamiton (Eurax®) a fost de asemenea utilizat și se spune că provoacă o reacție inflamatorie mai mică. Efectul acestor două medicamente nu a fost încă confirmat în studii controlate.

Concluzii

Când tratați rozaceea, este recomandabil să procedați în funcție de stadiul bolii și de răspunsul pacientului. Vindecarea completă este rareori realizată. De obicei, tratamentul trebuie continuat cu întreruperi timp de luni sau ani. Nu există încă medicamente dovedite disponibile pentru înroșirea feței și telangiectazie. Tetraciclinele și metronidazolul sunt la fel de eficiente în tratarea papulelor, pustulelor și eritemului. Tratamentul local cu metronidazol cauzează ocazional iritații ale pielii, dar conform experienței anterioare nu provoacă alte efecte nedorite. Tratamentul oral cu tetracicline este considerat a fi mai puțin o problemă decât terapia orală cu metronidazol. Tratamentul cu izotretinoină trebuie limitat la forme rezistente la terapie din cauza efectelor sale adverse. Tetraciclinele sunt medicamentele preferate pentru tulburările oculare.