Terapia tulburărilor metabolismului lipidic - diabet-știri
Sunt disponibile medicamente eficiente pentru tratamentul tulburărilor metabolismului lipidic. Un medicament care funcționează are și efecte secundare. Dacă vă numărați printre pacienții cu risc crescut de deces cardiovascular, aceste reacții adverse nu trebuie să vă descurajeze de la tratament. Efectele secundare sunt de obicei rare și un tratament alternativ poate fi găsit aproape întotdeauna dacă un medicament nu poate fi tolerat.
Sport și o dietă sănătoasă împotriva tulburărilor metabolismului lipidic
Toți pacienții cu tulburări ale metabolismului lipidic ar trebui să participe la sporturi de rezistență. Chiar și activitățile sportive minore de doar 30 de minute de trei ori pe săptămână reduc semnificativ riscul de atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale. Pacienții supraponderali au adesea o tulburare mixtă a metabolismului grăsimilor, care revine la normal cu pierderea în greutate. Modul corect de normalizare a greutății este descris în secțiunea nutriție. O dietă sănătoasă este deosebit de importantă în tulburarea mixtă a metabolismului grăsimilor. Dacă LDL este crescut, trebuie respectată o dietă cu conținut scăzut de grăsimi. Cea mai frecventă cauză a hipertrigliceridemiei este alcoolul și o dietă nesănătoasă bogată în grăsimi.
Terapia medicamentoasă a tulburărilor metabolismului lipidic
Statine: scăderea colesterolului LDL
Statinele opresc ficatul să producă colesterol. Statinele pot reduce nivelul colesterolului LDL cu 30-40%. Scăderea este dependentă de doză. Din păcate, dublarea dozei de statină nu reduce la jumătate colesterolul, ci doar o reducere de 6% (regula de șase). Statinele scad riscul de atacuri de cord, accidente vasculare cerebrale și boli arteriale periferice. Scăderea LDL-C cu 40 mg/dl reduce riscul de evenimente coronariene cu 23% și de accident vascular cerebral cu 17%.
Posibile efecte secundare ale statinelor
Statinele nu sunt lipsite de efecte secundare. Valorile ficatului pot crește, mai ales atunci când doza este crescută. Deficitul muscular este deosebit de temut. Pacienții suferă de dureri la nivelul mușchilor, în stadiul avansat mușchii se descompun și produsele care se descompun înfundă rinichii, ceea ce poate duce la insuficiență renală care pune viața în pericol. Prin urmare, terapia cu statine trebuie monitorizată. Valorile ficatului trebuie verificate periodic. Pentru a determina dacă există defecțiuni musculare, se determină un test de laborator, CK. Cu toate acestea, aceste reacții adverse nu trebuie să vă împiedice să luați o statină. Efectele secundare sunt rare și disproporționate față de riscul unui atac de cord sau accident vascular cerebral, cu constelația adecvată.
Statine și diabet de tip 2
Sunt disponibile diferite statine pentru tratament: atorvastatină, rosuvastatină, simvastatină, pravastatină și fluvastatină.
Pravastatina și simvastatina trebuie luate seara. Din păcate, acest lucru duce la faptul că oamenii uită adesea să-i ia. Pravastatina și simvastatina nu sunt mai ieftine decât atorvastatina și rosuvastatina, iar atorvastatina și rosuvastatina sunt mult mai eficiente. Prin urmare, recomandăm începerea tratamentului cu atorvastatină sau rosuvastatină. Dacă apare mialgie în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie efectuat un studiu cu rosuvastatină.
Există pacienți care reacționează la toate statinele cu dureri musculare. Dacă acești pacienți aparțin grupului cu risc cardiovascular ridicat, este indicat tratamentul cu un inhibitor PSCK9 sau inhibitor de sinteză PSCK9.
Fibrează: scăderea trigliceridelor
Fibrații cresc descompunerea acizilor grași din ficat. Fibrează în principal trigliceridele mai mici și cresc HDL. Fibratele pot fi utilizate dacă statinele sunt intolerante sau în combinație cu statinele dacă valorile țintă nu pot fi atinse prin monoterapie cu statine. Combinația de fibrați și statine poate duce la efecte secundare crescute. Se teme defalcarea musculară (rabdomioliza). Fibratele și statinele trebuie luate în diferite momente ale zilei (de exemplu, fibrate dimineața și statine seara) și nu în același timp. Rabdomioliza este adesea anunțată de durerea musculară. Pacienții informați reacționează la acest lucru, iar rabdomioliza este foarte rară pentru ei. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, la care valorile țintă nu sunt atinse cu monoterapia cu statine, combinația unei statine cu fenofibrat s-a dovedit a fi foarte avantajoasă în studii ample. Complicațiile târzii temute, cum ar fi retinopatia, ar putea fi reduse semnificativ în studiile mari (studiu ACCORD, studiu FIELD). Rata de amputare a fost, de asemenea, redusă cu 50% cu această terapie combinată.
Acid nicotinic: efect asupra LDL, HDL și trigliceridelor
Acidul nicotinic scade colesterolul LDL, Lp (a) și trigliceridele și crește colesterolul HDL. Sunt potrivite pentru terapia hipertrigliceridemiilor primare. Acidul nicotinic poate provoca simptome de înroșire. Simptomele de culoare sunt exprimate prin decolorarea roșu-albastru a feței, gâtului și a corpului superior, care apare brusc și este percepută ca fiind foarte neplăcută de către pacient. Este adesea confundat cu o reacție alergică. Eliberarea de hormoni tisulari (aglandine de prostată) în piele este responsabilă pentru simptomele de înroșire. Acestea duc la vasodilatație în piele ca cauză a îmbătrânirii. Convulsiile sunt inofensive, dar înspăimântătoare.
Ezetrol: scăderea colesterolului
Ezetrol acționează prin reducerea absorbției colesterolului din intestine. Acest lucru scade nivelul colesterolului din sânge. Statinele inhibă producția de colesterol din ficat. Dacă producția de colesterol din organism este redusă, organismul reacționează cu absorbția crescută a colesterolului din intestine. Aceasta înseamnă că prin dublarea dozei de statină, colesterolul nu poate fi redus la jumătate, dar scăderea colesterolului din sânge este mai mică. Ezetrol este, prin urmare, o combinație utilă cu statine. Dacă statinele sunt intolerante, pot fi utilizate și în monoterapie. Un studiu amplu a arătat că riscul cardiovascular asociat cu tratamentul cu Ezetrol și statine este superior monoterapiei numai cu statine.
Schimbător de anioni
Acizii biliari sunt sintetizați în ficat și eliberați în lumenul intestinal. Majoritatea acizilor biliari sunt reabsorbiți (circulație entero-hepatică). Schimbătorii de anioni întrerup ciclul enterohepatic și conduc la excreția acizilor biliari. Ficatul produce mai mulți acizi biliari din colesterol. Defalcarea crescută a colesterolului duce la o creștere compensatorie a activității receptorilor LDL. Mai mult LDL-C este eliminat din circulație, ceea ce duce la o scădere a nivelului plasmatic LDL-C.
Colestiramină 4,0 g/zi (plic cu 1 doză)
Colestiramina de rășină schimbătoare de anioni este unul dintre cele mai vechi mijloace pentru scăderea LDL. Colesevelam este un liant de acid biliar mai nou care poate fi utilizat și în hipercolesterolemie ca monoterapie sau în combinație cu o statină sau ezetimib. Cu schimbătoarele de anioni se realizează o scădere a LDL-C cu 18-25%. Nu afectează HDL-C, dar pot crește trigliceridele la unii pacienți. Cu mult înainte de terapia cu statine, efectul ardiovascular protector al scăderii LDL-C de către schimbătorii de anioni ar putea fi deja demonstrat în studii.
Cele mai frecvente efecte secundare sunt intoleranța gastro-intestinală, cum ar fi flatulența, acidoză gastrică, constipație și greață. Schimbătoarele de anioni interacționează gastrointestinal cu multe alte medicamente, deci ar trebui să fie luate cu 4 ore înainte sau 1 oră după celelalte medicamente.
acizi grasi omega-3
Acizii grași omega-3 scad trigliceridele și, prin urmare, sunt utilizați în principal în hipertrigliceridemia. În hiperlipidemiile mixte, acizii grași omega-3 pot fi combinați cu statine sau fibrate pentru a reduce trigliceridele. La pacienții care au avut anterior un eveniment cardiovascular, tratamentul cu acizi grași omega-3 a dus la o reducere a evenimentelor cardiovasculare. Aportul preventiv de acizi grași omega-3 pentru a preveni un eveniment cardiovascular de la pacienții care nu au avut încă boli cardiovasculare severe nu a redus decesul, infarctul și accidentul vascular cerebral în studiul Orion.
Inhibitori PCSK9: scăderea mare a colesterolului LDL
Mecanismul de reglare al inhibitorilor PCSK9 descris mai jos a fost utilizat pentru fabricarea de noi medicamente pentru reducerea LDL. Acestea sunt anticorpi (alirocumab, evolocumab) care sunt direcționați împotriva PSCK9. Acești anticorpi neutralizează PSCK9. Ca rezultat, mai mulți receptori LDL sunt disponibili pe suprafața celulei ficatului și mai mulți LDL sunt îndepărtați și defalcați.
Cu aceste medicamente, LDL poate fi redus cu 50-60%. Prin urmare, acestea sunt cele mai puternice medicamente pentru scăderea LDL. Aceasta înseamnă că, pentru prima dată, sunt disponibile medicamente care pot reduce valorile LDL la valori normale chiar și la pacienții cu hipercolesterolemie familială. Dezavantajul este că acest tratament este asociat cu costuri mari ale terapiei.
Mecanism de reglare a inhibitorilor PCSK9
Colesterolul LDL este eliminat din sânge de către ficat. Pentru a face acest lucru, LDL se conectează la un receptor de pe suprafața ficatului (LDL-R). LDL este apoi preluat de celulă prin receptor. Veziculele mici (vezicule) din LDL și receptorul LDL se fuzionează cu endozomi. Mediul interior al endosomilor devine acid, adică pH-ul scade și LDL se separă de receptor. LDL este descompus lizozomal. Receptorul LDL migrează înapoi la suprafața celulei pentru a lua LDL nou. Dacă există mulți receptori LDL pe suprafața celulei, o mulțime de LDL este descompusă și nivelurile de LDL din sânge scad. Dacă sunt puțini receptori LDL disponibili pe suprafața celulei, valorile LDL cresc. (1)
Câți receptori LDL sunt pe suprafața celulei este încă determinat de o proproteină care reglează PCSK9. PCSK9 este format chiar de celula hepatică și eliberat în plasmă. PCSK9 se conectează la receptorul LDL. Complexul receptor PCSK9/LDL se deplasează înapoi la lizozomi și complexul este defalcat. Ca urmare, mai puțini receptori LDL sunt transportați la suprafața celulei hepatice. Rezultatul este că sunt disponibili mai puțini receptori pentru a elimina LDL din sânge.
În studiul Fourier cu evolocumab, riscul cardiovascular a fost semnificativ redus. Studiul Fourier a fost un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb. Au fost incluși în studiu 27.564 de pacienți cu boli cardiovasculare aterosclerotice. Toți pacienții au fost tratați cu statine și media LDL a trebuit să fie peste 70 mg%. Pacienților li s-a administrat fie placebo, fie evolocumab (140 mg la două săptămâni sau 420 mg o dată pe lună). Obiectivul principal constă în deces cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral, spitalizare pentru angină instabilă sau revascularizare coronariană. Obiectivul secundar a constat în moarte cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Perioada medie de observare a fost de 2,2 ani.
Tratamentul cu evolocumab a redus LDL de la o medie de 92 mg% la 30 mg%. Evolocumab a redus semnificativ riscul relativ pentru obiectivul primar (1344 pacienți (9,8%) față de 1563 pacienți (11,3%)). Obiectivul secundar a fost, de asemenea, redus semnificativ (816 (5,9% față de 1013 (7,4%)). Acest lucru are ca rezultat un NNT (numărul necesar pentru tratare) de 67, atât pentru obiectivul primar, cât și pentru cel secundar. Un NNT de 67 înseamnă că 67 de pacienți trebuie tratați pentru a preveni un eveniment cardiovascular. În acest studiu, riscul cardiovascular cu evolocumab la pacienții cardiovasculari a fost redus și mai mult la 90 mg%, în ciuda tratamentului cu statine și a controlului relativ bun al LDL Valori scăzute ale LDL de 30 mg% nu au avut niciun efect pe parcursul anilor de observație comparativ cu placebo.Inhibitorii PSCK 9 nu au efect asupra HDL-C și trigliceridelor. Cele mai frecvente efecte secundare sunt mâncărimea la locul injectării și simptomele asemănătoare gripei.
Aceasta înseamnă că, pentru prima dată, sunt disponibile medicamente care pot reduce valorile LDL la valori normale chiar și la pacienții cu hipercolesterolemie familială. Datorită costurilor ridicate ale prescripției, utilizarea inhibitorilor PSCK9 este sever restricționată de GBA.
Pentru care pacienții pot fi prescriși și rambursați inhibitori PSCK9?
Pacienți cu hipercolesterolemie familială homozigotă la care au fost epuizate opțiunile medicamentoase și dietetice pentru scăderea lipidelor.
Pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă sau hipercolesterolemie non-familială sau dislipidemie mixtă cu:
- valoarea LDL-C insuficient redusă
- Max. Terapia dietetică și medicamentoasă pentru scăderea lipidelor este, în general, documentată pe o perioadă de 12 luni
- boala vasculară confirmată, precum și alți factori de risc pentru evenimente cardiovasculare
Pacienți cu hipercolesterolemie heterozigotă familială stabilită, luând în considerare riscul general de stres familial
Inhibarea sintezei PSCK9 cu Incliseran
În absența PSCK9, numărul receptorilor LDL de pe suprafața ficatului crește și mai mulți LDL sunt eliminați din fluxul sanguin. Acest lucru este neutralizat cu anticorpii împotriva PSCK9. Inclisiran are o abordare diferită a terapiei. Reduce formarea PSCK9, adică H. inhibă sinteza proteinelor PSCK9.
PSCK9 este o proteină. Proteinele sunt formate din aminoacizi care sunt legați prin legături peptidice. Formarea efectivă are loc în ribozomi și se numește traducere. Un ARN este un lanț de nucleotide. Informația genetică este transmisă prin secvența nucleotidelor din ARN. Transcrierea este transferul de informații genetice de la ADN la ARNm. În timpul transcrierii, secvența nucleotidelor dintr-un ARNm determină secvența aminoacizilor. Puteți interveni în acest proces prin introducerea unui siRNA (ARN interferent mic) care oprește sinteza pentru PSCK9. ARNsi este cuplat cu N-acetilenegalactozamină și, prin urmare, poate fi preluat de ficat. În citoplasma celulei hepatice, ARNsi se leagă de așa-numitul complex de mutare indus de ARN (RISC). Acest complex clivează selectiv ARNm care este necesar pentru transcrierea PSCK9.
Inclisiran se administrează sub formă de injecție subcutanată (sub piele) de două ori pe an. În programul de studiu anterior (studii Orion), colesterolul LDL ar putea fi redus cu mai mult de 50%. Lp (a) a scăzut cu 14-26%.
CHMP (Comitetul pentru dispozitive medicale al Autorității Europene de Reglementare) a recomandat la reuniunea sa din octombrie 2020 ca Leqvio (Inclisiran) să primească o autorizație de introducere pe piață pentru tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte.
Studiul efectiv final Orion 4, care își propune să demonstreze că inclisiranul reduce și riscul cardiovascular, este încă în așteptare. Inclisiranul este foarte bine tolerat și la locul injectării a apărut doar o iritare locală a pielii. Alte efecte secundare nu sunt încă cunoscute.
Pe lângă medicamentele menționate mai sus, există și alte preparate care au un efect benefic asupra metabolismului lipidelor. Acestea sunt mai puțin eficiente și majoritatea acestor preparate nu au un studiu care să demonstreze că reduc efectiv riscul de evenimente cardiovasculare.
(1) Brown MS și colab. Proc Natl Acad Sci U S.A. 1979; 76: 3330-3337. Steinberg D și colab. Proc Natl Acad Sci U S.A. 2009; 106: 9546-9547. Goldstein JL și colab. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2009; 29: 431-438.