2-adrenoceptor - școală de chimie
β2 adrenoceptor
β2 adrenoceptor, de multe ori prea receptorul adrenergic β2 numită, este o proteină permanentă a membranei celulare din beta-adrenoceptori aparținând familiei receptorilor cuplați cu proteina G. Împreună cu pigmentul vizual rodopsină, este cea mai bine studiată proteină din această familie. Adrenoceptorul β2 este activat de hormonul adrenalină și este responsabil, printre altele, de relaxarea mușchilor netezi, de eliberare de glucoză și de efectele anabolice ale mușchilor.
Apariție
Adrenoceptorul β2 poate fi detectat la mulți reprezentanți ai sub-tribului vertebratelor și apare omniprezent la reprezentanții clasei mamiferelor. Dezvoltarea dezvoltării β2-adrenoceptorilor și împărțirea la alți β-adrenoceptori prin duplicarea genelor pot fi extrapolate la Neoproterozoic târziu sau la paleozoic timpuriu. [1]
Adrenoceptorul β2 este răspândit în organismul uman și se găsește în special pe membranele celulare ale celulelor musculare netede, celulelor nervoase și celulelor grase. Pe lângă β1-adrenoceptorul dominant, se găsește și în cantități mari în inimă. [2]
biochimie
genetică
Adrenoceptorul β2 este activat de către intron ADRB2-Gene codificate. [3] Gena ADRB2 umană este localizată pe cromozomul 5 în locusul genei 5q31-q32. Polimorfismele și mutațiile punctuale ale genei sunt asociate cu astm [4], obezitate [5] și boli cardiovasculare, printre altele. [6]
structura
Adrenoceptorul β2 este unul dintre puținii receptori cuplați cu proteina G a căror structură ar putea fi clarificată cu ajutorul cristalografiei cu raze X. Pentru el sunt disponibile date structurale atât pentru starea activă, cât și pentru cea inactivă, care după stabilizare prin fuziune cu lizozima relativ ușor de cristalizat a fagului T4 (lizozima T4) [7] sau prin complexare cu ajutorul fragmentelor de anticorpi Fab [8] ] sau anticorpi cu un singur domeniu [9] au fost obținuți. Ca motiv caracteristic, adrenoceptorul β2, la fel ca toți ceilalți receptori cunoscuți cuplați la proteina G, poartă șapte helici α care se întind pe membrana celulară. Ca și în rodopsină, un al optulea helix α se conectează la capătul intracelular al helixului transmembranar 7. În plus, adrenoceptorul β2 are un alt motiv structural α-elicoidal, care este situat extracelular între helicile transmembranare 4 și 5. Un site de legare a ligandului, de care se leagă adrenalina ligandului propriu al corpului și numeroase medicamente, este situat pe partea exterioară a helicilor transmembranare. Buclele din interiorul celulei, pe de altă parte, poartă site-uri de legare pentru proteinele efectoare implicate în transmiterea semnalului, în special proteinele G.
Activarea receptorului
Adrenoceptorul β2 este activat prin legarea propriului ligand, adrenalina. Într-o măsură mai mică, adică cu o afinitate de aproximativ 30 de ori mai mică, norepinefrina, care funcționează în principal ca neurotransmițător, se leagă și activează acest receptor. Legarea acestor liganzi stabilizează starea activă a receptorului. În această stare, receptorul este capabil să activeze proteinele G legate intracelular și astfel să înceapă o cascadă de transducție a semnalului. Proteinele Gs sunt de preferință activate prin intermediul adrenoceptorului β2, care la rândul său activează ciclazele adenilil și măresc nivelul de AMPc intracelular. Dar proteinele G din familia Gi/o se pot cupla și cu acest receptor. Partenerii de interacțiune suplimentari ai adrenoceptorului β2 sunt, de exemplu, receptorii kinaze cuplate cu β-arestină și proteină G.
funcţie
Adrenoceptorul β2 este responsabil în principal de relaxarea mușchilor netezi prin adrenalină. Activarea adrenoceptorului β2, de exemplu, duce la relaxarea bronhiilor, a uterului și a intestinelor. În vasele de sânge, β2-adrenoceptorul este β-adrenoceptorul dominant. Și aici este responsabil în principal de componenta activă relaxantă a adrenalinei și, prin urmare, un antagonist al α1-adrenoceptorilor. Nu numai adrenoceptorii β2 ai mușchilor netezi ai vaselor de sânge, ci și celulele endoteliale care eliberează oxid nitric sunt implicați în vasorelaxare. [10]
În celulele adipoase, β2-adrenoceptorii și β3-adrenoceptorii sunt implicați în mobilizarea indusă de adrenalină și descompunerea rezervelor de grăsime (lipoliză). [11]
farmacologie
Adrenoceptorul β2 este una dintre cele mai importante structuri țintă farmacologic pentru dezvoltarea medicamentului. Pe lângă liganzii proprii ai corpului, adrenalina și noradrenalina, agoniștii sintetici în special sunt utilizați terapeutic. Acestea sunt utilizate, de exemplu, Clenbuterol, Fenoterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol și Terbutalină, pentru tratamentul astmului bronșic și a altor boli respiratorii. În obstetrică, agoniștii β2-adrenoceptorilor, cum ar fi fenoterolul, sunt folosiți ca tocolitici. Efectele lipolitice și musculare ale agoniștilor β2-adrenoceptor sunt utilizate ilegal în creșterea animalelor și dopajul în sporturile de competiție.
Spre deosebire de agoniști, antagoniștii selectivi ai adrenoceptorului β2 nu au nicio semnificație terapeutică. Blocanții beta neselectivi care blochează atât adrenoceptorii β1, cât și β2, cum ar fi propranololul, sunt utilizați în terapia hipertensiunii arteriale, a insuficienței cardiace și a bolilor coronariene.